杂质研究思路及控制与去除策略罗海荣.pptxVIP

化学原料药杂质研究与控制策略;一、 概述;仿制药;化学API产品开发的一般流程：;;有机杂质（通称为“相关物质”）;;杂质研究的重要性：;杂质的分离（或合成或购买）及结构确证；;化学仿制药杂质研究特点： 主要采用桥接的研究思路，通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果； 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）； 研究目标：杂质水平应不超过拟仿产品； 基本考虑： 结合杂质研究指导原则要求，拟仿产品的信息开展研究工作。应选择原研产品作为研究工作的参考。;二、 杂质研究的基本思路：;杂质谱分析：;从合成工艺及结构分析：;从工艺分析杂质的来源：;工艺杂质分析：;起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：;水解反应步骤杂质分析：;缩合反应步骤杂质分析：;杂质谱分析小结：;建立杂质检测方法：;杂质对比研究;杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿品 －鉴定新杂质的结构 采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构； －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照杂质研究决策树，进行后续研究； 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过被仿品 －改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等 ;杂质限度的确定;杂质限度的确定;杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：;三、基于QbD方法学对杂质控制策略;制定小试产品的初步的杂质概况表：;找出关键杂质：;对化学仿制药，对于未知杂质必须确保小于鉴定限度，否则将必须鉴定结构，超过界定限度的，则必须进行毒性研究。;;重结晶难去除杂质的来源分析：;对未知关键杂质的结构确证：;