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第六章 药物研究与开发的管理 药品注册管理的必要性 1930‘s，美国，磺胺酏剂事件，107人死亡 1950‘s，四环素广普抗菌口服药造成 “四环素牙” 1956年—1961年， thalidomine事件，欧美、日本等国出生万余“海豹胎”婴儿 1970—80‘s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾 1990‘s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤 …… 第二节 药品注册的定义和分类 一、药品注册的概念 是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。 前置性药品管理制度 药品注册申请包括： 新药申请 已有国家标准的药品申请 进口药品申请 补充申请 二、药品注册分类 （一）新药的定义 新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。 已生产的药品①改变剂型、②改变给药途径的，亦按新药管理 （二）药品注册分类（附件） 中药，天然药物 新化学药品 治疗用新生物制品 第三节 药物的研究 一、药物的临床前研究 （一）临床前研究内容 1、综述研究 2、药学研究： 1制备工艺、2理化性质、3纯度、4检验方法、5处方筛选、6剂型、7稳定性、8质量标准 3、药理毒理研究 1）主要药效学研究： 2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用 3）毒理学研究 （1）全身性用药的毒性试验（急性、长期） （2）局部用药的毒性试验 （3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌） （4）药物依赖性试验 4）药代动力学研究 （二）药物临床前研究的要求 安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP) 二、药物临床研究 1.药物临床研究的内容 药物临床研究包括： 临床试验 生物等效性试验 2.药物临床研究的要求 药物临床研究必须经SFDA批准后实施。 临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。 3.药物临床研究的规定 （1）申请新药注册，应当进行临床研究； （2）申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。 （3）在补充申请中，已上市药品增加新适应症或生产工艺有重大变化的，需要进行临床研究。 （4）新药的临床试验 临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 病例：20-30例 Ⅱ期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。 要求：盲法对照试验； 病例：≥100例 Ⅲ期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 要求：具有足够样本数的盲法对照试验； 病例：≥300例。 Ⅳ期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。 病例：≥2000例 （6）生物等效性试验 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。 病例：18-24例 4.药物临床研究的管理（要点） 申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验 临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供 申请人完成每期临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提交临床试验和统计分析报告。完成IV期临床试验后，还应当向国家食品药品监督管理局提交总结报告。     临床试验时间超过1年的，申请人应当自批准之日起每年向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提交临床试验进展报告。 药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。 承担临床试验的单位和研究者，有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。 临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局及申请人，并及时向伦理委员会报告。 第四节 药品的申报与审批 一、新药申报与审批 新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。 省级药品监督管理部门负责初审 指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核 SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评 新药审批有关规定： 1．对下列新药申请可实行快速审批 （1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及