一种COVID-19棘突状蛋白的小分子抑制剂的筛选方法、其筛选的活性分子及用途发明专利.pdfVIP

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 CN 112750496 A (43)申请公布日 2021.05.04 (21)申请号 202011598600.4 (22)申请日 2020.12.29 (71)申请人 大连理工大学 地址 116024 辽宁省大连市甘井子区凌工 路2号 (72)发明人 李悦青　赵伟杰　潘霞　严梦雪　 孙萌萌　 (74)专利代理机构 大连理工大学专利中心 21200 代理人 梅洪玉 (51)Int.Cl. G16B 15/30 (2019.01) G16B 50/00 (2019.01) G16C 20/50 (2019.01) G16H 70/40 (2018.01) 权利要求书2页 说明书16页 序列表3页 附图4页 (54)发明名称 一种COVID-19棘突状蛋白的小分子抑制剂 的筛选方法、其筛选的活性分子及用途 (57)摘要 本发明公开了一种COVID‑19棘突状蛋白抑 制剂的筛选方法、其筛选的活性分子及用途，所 述的筛选方法从数据库获取COVID‑19棘突状蛋 白与人血管紧张素转化酶2共晶的三维结构；从 中药材活性成分数据库获取中药材的活性分子 及其衍生物，构建小分子的化合物库；建立药效 团模型，将药效团模型作为查询式，基于匹配度 值筛选，选取归一化匹配值大于0.35的小分子化 合物。本发明可以实现针对新冠病毒侵入人体细 胞的S蛋白结合人ACE2环节、快速有效的筛选出 有效的S蛋白小分子抑制剂，所筛出的抑制剂效 A 果确切，在预防或/和治疗新型冠状病毒肺炎上 6 具有应用前景。 9 4 0 5 7 2 1 1 N C CN 112750496 A 权　利　要　求　书 1/2 页 1.一种COVID‑19棘突状蛋白的小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，其包括以下步 骤： 步骤1、从数据库获取COVID‑19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2共晶的三维结构； 步骤2、从中药材活性成分数据库获取中药材的活性分子及其衍生物，构建小分子的化 合物库； 步骤3、根据步骤1)获得的三维结构中COVID‑19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2的 氢键相互作用，以COVID‑19棘突状蛋白为靶标蛋白，基于人血管紧张素转化酶2与COVID‑19 棘突状蛋白的结合特征，建立药效团模型，其中，基于人血管紧张素转化酶2的第24位氨基 酸Gln24、第30位氨基酸Asp30、第34位氨基酸His34、第42位氨基酸Gln42、第83位氨基酸 Tyr83、第353位氨基酸Lys353和第355位氨基酸Asp355，利用Discovery Studio手动生成药 效团模型，所述的药效团模型包含两个氢键供体特征和六个氢键受体特征； 步骤4、采用有步骤3)中构建的药效团模型作为查询式，对步骤2)中构建的小分子化合 物库进行基于匹配度值的筛选，选取归一化匹配值大于0.35的小分子化合物，作为潜在的 COVID‑19棘突状蛋白的小分子抑制剂。 2.根据权利要求1所述的COVID‑19棘突状蛋白的小分子抑制剂的筛选方法，其特征在 于，在步骤3)中，所述的药效团模型的两个氢键供体特征和六个氢键受体特征具体为： 基于Gln24的酰胺氮原子为氢键供体药效团特征点中心，以与之成氢键的hACE2的 Asn487的酰胺羰基氧为另一特征点中心，建立包含两个特征点和一个矢量方向的氢键供 体； 基于Asp30的羧酸羰基氧为氢键受体药