分子对接与药物虚拟筛选.pptVIP

尽管化合物结构各异，但所有CDKs的小分子抑制剂有一些共同的特点： （1）一般小的分子量 （600）; （2） 平面、疏水性的多环化合物； （3）主要通过和ATP竞争来占据酶的ATP结合口袋； （4）主要通过疏水和氢键作用和酶结合； （5）配体与CDK2作用时，一般与Leu83和Glu81形成氢键。 第三十页，共46页 NU6102 (6-cyclohexylmethyl-2-(4’-sulfamoylanilino) purine)是第一个基于活化状态的CDK2-cyclin A复合物结构的高效的小分子抑制剂。实验表明NU6102对CDK2和CDK4有着不同的选择活性，对CDK2有一个较高的亲和力Ki= 6nM，但是对CDK4的亲和力比较低Ki = 1600nM，为了解释这种选择性差异的起源 小分子NU6102的结构 CDK2－NU6102的作用模式图 第三十一页，共46页 解决思路： 采用同源模建、分子对接、分子动力学模拟和自由能计算来阐明配体和激酶的作用机理。 由于CDK4的三维结构还没有解析出来，所以我们通过序列联配、同源模建的方法得到CDK4的结构，在通过分子对接的方法得到NU6102－CDK4的复合物结构。 第三十二页，共46页 CDK2和CDK4的序列联配，序列同源性45.6% 第三十三页，共46页 通过分子对接得到CDK4－NU6102的作用模式