Y-药物遗传毒性研究技术指导原则 20180315.docVIP

精品资料 精品资料 PAGE / NUMPAGES 精品资料 附件 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评 价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着 密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人 体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行 遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导 遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出 DNA 损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤 或重组形式出现的 DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应 的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤 发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作 用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞 出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜 在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致 突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗 传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用 于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的 相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风 险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重 要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通 过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受 — 1 — 试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试 验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分 析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理 药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规 范》（GLP）。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循 “具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性 质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜 的试验方案，并试验结果进行全面的分析与评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验随机、对照、重复的基本原 则。 三、基本内容 （一）受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样 品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键 工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样 品，否则应有充分的理由。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能 反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。 受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条 件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。试验中所用溶 — 2 — 媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和生产单 位等，并符合试验要求。 应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。 在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全 性的变化，应进行相应的安全性研究。 （二）标准试验组合 对药物而言，需对潜在的遗传毒性进行全面评价。 遗传毒性试验方法有多种，根据试验检测的遗传终点，可将 检测方法分为三大类，即基因突变、染色体畸变、DNA 损伤； 根据试验系统，可分为体内试验和体外试验。由于没有任何单一 试验方法能检测出所有的与肿瘤发生相关的遗传毒性机制，因 此，通常采用体外和体内试验组合的方法，以全面评估受试物的遗 传毒性风险。这些试验相互补充，对结果进行判断时应综合考虑。 1.标准试验组合应具备的特征 标准试验组合应反映不同遗传终点，包括体内和体外试验， 应包含以下内容： （1）应包含细菌回复突变试验（又称 Ames 试验）。该试验 已证明能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的 遗传毒性致癌剂。 （2）应包含哺乳动物细胞体外和/或体内试验。 哺乳动物细胞体外试验中，体外中期相染色体畸变试验、体 外微核试验、体外小鼠淋巴瘤 L5178Y 细胞 Tk 基因突变试验（简 称小鼠淋巴瘤细胞试验，MLA）已经过充分验证并广泛应用， 且同样适合于检测染色体损伤。若实验室对这些方法已进行了充 分的验证，当用于标准试验组合中时，这几个试验可互