新药研发临床前安全性评价PPT课件.ppt

相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验（生产）　　 长期毒性研究 * * 支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限 * * 检测指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查 脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期 * * 局部用药特殊毒性研究 刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血 * * 刺激性 制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性 * * 过敏性 注射给药 全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA） 经皮给药 豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT） 吸入给药 豚鼠吸入诱导 刺激试验 皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照 * * 溶血性 体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况） * * 免疫毒性研究 评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度 免疫复合物形成 间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观察） 淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查 * * 免疫毒性研究 对免疫功能的影响 对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能HMI）——溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS，PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段 * * 鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照 遗传毒性（致突变）研究 * * Ⅰ段 一般生殖毒性试验 雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力 Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性 Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物 生殖毒性研究 * * 致癌性研究 创新药 短期致癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肿瘤诱发试验 长期致癌试验 * * 具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试 镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验 自身给药 药物依赖性研究 * * 科学的，“case-by-case” 的设计思路 通过药理作用来选择相关动物 可采用一种动物 免疫原性非常重要 遗传毒性通常不要求 代谢研究通常不要求 两年的致癌性试验通常不要求 没有仿制品？ 大多数品种的研究内容相似 通过代谢来选择相关动物 要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验 通常没有免疫原性 要求进行遗传毒性研究 要求进行代谢研究 要求进行两年的致癌性试验 有仿制品 生物制品 小分子化合物 非临床安全性评价的主要不同 * * 广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务 * * * * This slide highlights the differences between biopharmaceuticals and small molecule pharmaceuticals. For instance, the majority of biopharmaceutical toxicity is due to species-specific exaggerated pharmacology. In contrast, small molecules and their metabolites can cause nonpharmacological toxicity and the pharmacology