大肠癌个体化治疗.ppt

在5－FU转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（Orotate Phosphoribosyltransferase，OPRT）起着重要的作用。 5－FU通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为5-氟-2‘-脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在RNA（即F-RNA）中，破坏正常RNA的加工处理和功能发挥。 已有报道，在一小鼠模型中，5-FU诱导的胃肠毒性与F-RNA有关，而与5-氟-2‘-脱氧尿苷酸盐的水平无关。 此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，随之小肠中F-RNA减少70%，以及胃肠道毒性减少。 综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与5-FU诱导的胃肠道毒性有关。 对日本乳清酸尿症患者进行uridine phosphorylase缺乏的分子研究显示与疾病相关三种单核苷酸多态性 ，其中乳清酸磷酸核糖(基)转移酶Gly213Ala的多态现象可能能预测5-FU诱导的毒性。 小样本分析发现Ala/Ala基因型患者3－4度腹泻发生率为100％，而Gly/Gly基因型仅为2．7％。 江苏省肿瘤医院内科 CPT-11 在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物SN-38，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）使SN-38转化为极性更强的失活化合物—葡萄糖醛基化SN-38。 腹泻和白细胞减少症是CPT-11的主要不良反应，与SN-38的水平正相关。 UGT1A1的表达具有很高的变异。 研究显示SN-38的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达50倍。 最常见的变异为在启动子去TATA盒中插入一个双核苷酸（TA），产生等位基因UGT1A1＊28，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38的显著升高，增加毒副作用发生和程度。 也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带UGT1A1＊28杂合子和UGT1A1＊28纯合子患者，UGT1A1基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关。 回顾性研究发现： 　　　在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，15%病例为UGT1A128纯合子或31%为杂合子携带者。 　　　无明显毒副反应发生的患者中UGT1A128纯合子和杂合子携带者分别仅占3%和11%。 因此，对患者进行UGT1A1基因型的鉴定，有助于临床对CPT-11严重毒副反应的预测。 江苏省肿瘤医院内科 UGT1A1 status correlation with irinotecan-associated toxicity and treatment efficacy Author n Tumour CTX schedule UGT1A1 n Haematotoxicity grade 3/4 Delayed diarrhoeag rade 3/4 Cote et al. 89 CRC CPT-11 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT (6/7) (7/7) 42 50 8 16 25 50 P = 0.06 16 27 25 P = 0.31 Rouits et al. 75 CRC CPT-11 85 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT (6/7) (7/7) 41 47 9 10 40 71 P = 0.001 13 20 29 NS Marcuello et al. 95 CRC CPT-11 + 5-FU/tomudex 80 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w, 350 mg/m2 q3w WT (6/7) (7/7) 42 47 11 15 27 40 P =0.2 17 33 70 P = 0.005 McLeod et al. 520 CRC IFL (CPT-11 : 125 mg/m2 d 1, 8, 15, and 22 every 6 weeks), reduced dose 100 mg/m2, IROX (CPT-11: 200 mg/m2 q3w), FOLFOX WT (6/7) (7/7) 46 44 9 14.8 18.2 36.2 P =0.007 (neutropenia grade 4) NS Roth et al. 628 CRC 5-FU/LV or 5-FU/LV + CPT-11 (CPT-11: 180 mg/m2 q2w) WT (6/7) (7/7) 44 43 13 25.5 25.9 44.8 P =0.006 (6/6 6/7 7/