2011年化学药物结构确证研究的技虎术要求与案例分析.ppt

 例：拉米夫定 (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮;几何构型的研究：;光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D- L或R-S表示。 例：那格列奈 （－）－N-（反-4-异丙基环基甲酰基）-D-苯丙氨酸; 例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸;光学异构的研究：;;晶型的研究:;晶型的研究:;无对照品和文献报道： 考察不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）制备样品的熔点、红外光谱、粉末X－射??衍射等; 有对照品: 对比自制药物与已上市药物的熔点、红外光谱图、粉末X－射线衍射图谱等; 有文献报道: 对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目; ;结晶水/结晶溶剂的研究:;结晶水/结晶溶剂的研究:;;小结：; ① 对测试样品和对照样品的要求：;; 对照品: a. 合法来源证明 购得的标准品(已有国家标准的药品) 市售原料药 市售制剂中提取得到的原料药 从正规试剂公司购得的试剂等 （有的申报资料中，未选择上市原料药或其他合法对照品，而是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对于结构确证没有任何帮助。 ） ;;4. 结构确证研究的一般要求;②对图谱、数据的要求;(二) 对不同类别药品结构确证的要求;① 未在国内外上市销售的原料药;② 已在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药;;;;(三) 对特殊化学结构药品结构确证的要求 ;1. 立体异构体药物;;;“手性药物申报资料及审评要点” (药审中心);2. 具有多晶型的药物;;;;3. 合成多肽类药物;;4. 多糖类药物;;5. 多组分药物;6. 不含金属元素的有机盐类或复合物 ;7. 金属盐类和络合物;8. 半合成化合物;综合解析举例;;FABMS;1;1;1;1;1;申报资料的格式和内容;一. 新药的化学结构式、分子式及分子量;;三. 确证化学结构的方法;2 元素分析; ②技术要求： a. 应详细说明使用仪器、测定方法及条件。特别是对测试样品的预处理方法、条件。 b. 同一样品测定两次，两次实验数据同时列出，不取平均值。 c. 应给出计算理论值所依据的分子式，包括结晶水（或结晶溶剂) 。列表比较实测值与理论值（一般要求误差不超过0.3％），初步判定供试品与目标化合物的分子组成是否一致。 d. 附测试报告单的复印件。 ;; ;(四)各项波谱和测试的技术要求;1. 红外吸收光谱(IR);;;;; 2. 紫外吸收光谱(UV);;;;溶 剂;3.核磁共振氢谱(1H-NMR);③技术要求 a. 应使用200MHz以上高分辨NMR仪。 b. 对各项测试条件应有明确、详尽的说明，如仪器型号、规格、溶剂、内标。 c. 对分子中全部H原子均要有明确的解析和归属。 d. 对复杂结构化合物，应考虑采用合适的其它技术加以佐证。 ;;;4.核磁共振碳谱(13C-NMR);;;5. 其他核磁共振谱;;;;;;;;;;碳谱注意点：;;;;6. 质谱(MS);;;;7. 热分析;; ③技术要求： a. 应说明使用仪器型号、参数设定值，包括升温度速度、样品重量、温度范围。 b. 供试品与对照品应在同一仪器、相同条件下测定。 c. 差热分析曲线表达：纵坐标为热流率（dp/dt），横坐标为温度（℃）。气体一般为氮气，流速为40ml/min。 热重分析曲线表达：纵坐标为重量（mg）或重量百分数，横坐标为温度（℃），气体一般为氮气，流速为40ml/min。 ;;;;8.X－射线衍射;;;;9. 综合解析; ① 综合解析的一般过程: a. 确定化合物的分子式 元素分析 质谱法（尤其是高分辨质谱） 综合各种谱图提供的碳、氢等原子数 b. 根据分子式计算不饱和度 c. 确定分子中存在的主要官能团和结构单元 d. 明确各官能团、结构单元的连接方式 e. 对构型、晶型、结晶水/结晶溶剂进行分析 ;;;;;;????