mTOR信号和细胞代谢是癌症的相互决定因素.docVIP

mTOR信号和细胞代谢是癌症的相互决定因素 摘要：在癌细胞中，致癌信号和代谢改变是相互关联的。mTOR在癌症中经常被激活，它控制着细胞的生长和代谢。mTOR信号调节氨基酸、葡萄糖、核苷酸、脂肪酸和脂质代谢。相反，代谢输入，如氨基酸，激活mTOR。在这篇综述中，我们讨论了mTOR信号如何改变癌细胞的代谢，并描述了代谢的改变如何反过来维持mTOR信号和致瘤性。目前正在研制几种药物来扰乱癌细胞的新陈代谢。然而，它们作为类似于mTOR抑制剂的单独治疗的疗效是有限的。在此，我们将讨论mTOR信号与代谢的相互依赖性如何被用于癌症治疗。 癌细胞的生长是由异常的信号传递和代谢重组驱动的。癌细胞重新规划其新陈代谢，以确保在营养匮乏和压力大的微环境中存活和增殖。代谢改变既影响产生ATP和前体分子的分解代谢途径，也影响合成生物量的合成代谢途径。许多癌症特异性的代谢改变已被描述，包括氨基酸、葡萄糖、核苷酸、脂肪酸和脂类的异常代谢。代谢重编程通常是由致癌信号介导的。特别是，mTOR信号通常在肿瘤中被激活，并通过改变一些关键代谢酶的表达和/或活性来控制癌细胞的代谢。相反，代谢改变，如葡萄糖或氨基酸摄取增加，影响mTOR信号转导。因此，综合理解mTOR信号与癌症代谢之间的串扰有助于开发新的治疗策略。在这里，我们回顾了最近在mTOR信号方面的研究结果，重点关注癌症特异性代谢改变。我们认为，同时靶向mTOR信号和癌细胞特异性代谢依赖可以起到协同作用。 mTOR激活的机制 非典型丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR是细胞生长和代谢的主要调节因子。mTOR促进核糖体生物发生和蛋白质、核苷酸、脂肪酸和脂质合成等合成代谢过程，抑制自噬等分解代谢过程。它是两个结构和功能不同的复合物mTOR复合体1 (mTORC1)和mTORC2 (mTORC2)的一部分。mTORC1含有mTOR、mTOR调控相关蛋白(RAPTOR)和sec13蛋白8 (mLST8)致哺乳动物死亡，对雷帕霉素敏感。mTORC2含有mTOR调控蛋白 (RICTOR)、（其对雷帕霉素不敏感）哺乳动物应激激活MAPK相互作用蛋白1 (mSIN1;也被称为MAPKAP1)和mLST8，并且对急性雷帕霉素治疗不敏感。 生长因子和营养物质对mTORC1的激活 mTORC1的激活依赖于营养和生长因子。在营养物质的作用下，mTORC1从细胞质转移到溶酶体表面，在那里它通过PI3K - AKT信号被生长因子激活。例如，生长因子胰岛素通过同源受体磷酸肌苷依赖激酶1 (PDK1)和PI3K激活AKT4(图1)。AKT抑制TSC1-TSC2复合物，该复合物是小GTPase RHEB6的GTPase激活蛋白(GAP)。GTP结合的RHEB直接结合并激活溶酶体上的mTORC1(图1)。 图1：mTOR信号的激活。 生长因子(如胰岛素)结合受体酪氨酸激酶(RTKs)激活PI3K。PI3K将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，后者被PTEN抵消。为了激活mTOR复合体2 (mTORC2)，PIP3结合哺乳动物应激激活MAPK相互作用蛋白1 (mSIN1)。 为了激活mTORC1，PIP3激活磷酸肌苷依赖激酶1 (phosphoinositide dependent kinase 1, PDK1)激活AKT.AKT抑制TSC复合物，TSC复合物作为GTPase RHEB上的GTPase激活蛋白(GAP)。GTP结合的RHEB结合并激活mTORC1。能量应激通过抑制mTOR调控相关蛋白(RAPTOR)和激活TSC复合物，激活肝激酶B1 (LKB1)和amp活化激酶(AMPK)抑制mTORC1。mTORC1的完全激活需要氨基酸诱导信号传导。SLC7A1、SLC7A5、SLC1A5等转运体将氨基酸导入细胞。氨基酸一旦进入细胞质，可以诱导RAS相关GTP结合蛋白(RAGs)的激活，从而介导mTORC1的溶酶体易位。RAGUL ATOR在溶酶体上与破布结合，并作为针对RAGA和/或RAGB165的鸟嘌呤核苷酸交换因子。GAP对RAGS 1 (GATOR1)的活性使RAGA和/或RAGB166失活。KICSTOR吸收并绑定GATOR1(文献167)。GATOR2是mTORC1激活所必需的，被认为与GATOR1结合并抑制。亮氨酸通过与sestrin 2的结合和/或LeuRS的感知促进mTORC1的激活。精氨酸与CASTOR1结合。sestrin 2和CASTOR1均能抑制GATOR2(文献10)。谷氨酰胺通过谷氨酰胺水解以依赖于RAG的方式激活mTORC1，并通过小的GTPase ARF1以不依赖于RAG的方式激活mTORC1。溶酶体转运体SLC38A9以精氨酸刺激的方式将必需氨基酸输出到