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mTOR在糖脂代谢中的作用 摘要:mTOR是雷帕霉素在哺乳动物中的靶点，在营养、生长因子和许多细胞外信号的作用下，调控细胞的生长和代谢状态。它的失调导致许多代谢病理状况，包括肥胖和2型糖尿病。本文综述了mTOR在脂肪组织、肝脏、肌肉、胰腺和大脑等主要代谢器官中的作用。并对其作为mTOR相关药理靶点的潜力进行了讨论。 关键词:mTOR;代谢疾病;糖脂代谢 多细胞生物进化的基本机制，以感知和适应不断变化的细胞外环境，为他们的生存和生长。雷帕霉素(mTOR)信号的机制靶点是在生物和细胞水平上协调局部营养和系统能量状态的最重要的细胞内途径。mTOR信号通路异常与多种疾病相关，如肥胖、2型糖尿病、癌症和神经系统疾病[1]。肥胖和营养过度可导致多种组织中mTOR活性的慢性过度激活[2-4]。反过来，mTOR信号异常可能促进2型糖尿病(T2DM)或胰岛素抵抗的发展。本文就mTOR信号通路在糖脂代谢调控中的作用作一综述。我们将重点关注mTOR复合体(mTORC)通路在关键代谢组织(包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺和大脑)的能量平衡和代谢调节中的作用。我们还将简要讨论mTOR信号对代谢紊乱的治疗潜力。 mTOR信号 mTOR是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，存在于两种不同的多复合物中，它们具有不同的蛋白质成分和下游底物:mTOR复合物1 (mTORC1)和mTOR复合物2 (mTORC2)(图1)。这两个复合物有一些共同的蛋白质成分:mTOR(一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)，mLST8(哺乳动物致死sec-13蛋白8)和DEPTOR(包含mTOR相互作用蛋白的DEPTOR结构域)。附加的mTORC1复合物蛋白包括支架蛋白Raptor (TOR的调节相关蛋白)和Akt底物蛋白PRAS40(脯氨酸丰富的Akt底物40kda)。mTORC2的核心成分包括支架蛋白Rictor (mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣)，mSIN1(应激激活蛋白激酶相互作用蛋白1)，以及与Rictor 1和2观察到的蛋白 (PROTOR1/2)[1,3]。 mTORC1主要在生长因子、氨基酸和应激等环境信号的作用下，维持细胞合成代谢和分解代谢之间的平衡。胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)等生长因子通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)- akt -结节性硬化(TSC)-RHEB信号通路调控mTORC1。PI3K-AKT信号通路磷酸化并抑制TSC1, TSC1是RHEB(小GTPase)的GTPase激活蛋白(GAP)Ras同源物富集于大脑)，从而激活RHEB。mTORC1活性被活性RHEB强烈增强。氨基酸通过刺激GTPases的Rag家族来激活mTORC信号，从而促进mTORC1向溶酶体转移，并被RHEB激活[5,6]。应激如缺氧、DNA损伤等也通过多种机制向mTORC发出信号，而一般是通过TSC1/2[3,7]。 mTORC1的激活通过促进核糖体的生物发生和mRNA的翻译来诱导蛋白质的合成。mTORC1的主要下游效应因子是核糖体S6激酶(S6K)和抑制性eif4e结合蛋白(4E-BPs)。mTORC1激活S6K可使其下游底物如核糖体蛋白S6、蛋白合成起始因子4B (eIF4B)和延伸因子2激酶(eEF2K)磷酸化，进而促进翻译起始和延伸。通过mTORC1磷酸化4E-BP，可使其与真核翻译起始因子4F (eIF4F)的结合解绑定，促进50cap依赖的翻译[1,8]。 除了蛋白质合成，mTORC1的激活也足以刺激其他代谢途径。例如，mTORC1通过增加线粒体四氢叶酸(mTHF)循环中的关键酶MTHFD2 (atf依赖的表达)来增强核苷酸合成，增加嘌呤核苷酸[9]的生成。mTORC1通过S6K1磷酸化[10]或通过调节Lipin 1定位和SREBP1表达[11]促进SREBP1依赖通路中的从头脂肪生成。mTORC1还通过调节转录因子缺氧诱导因子(HIF1α)[10]来刺激糖酵解和葡萄糖摄取。 自噬-溶酶体和泛素-蛋白酶体是蛋白质和细胞器转换的两种主要途径。mTORC1参与这两种途径来影响蛋白质降解。ULK1是哺乳动物自噬起始激酶，驱动自噬小体的形成。在营养充足的条件下，mTORC1磷酸化ULK1并阻止其被腺苷50-单磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)激活，阻断自噬诱导[12]。mTORC1的激活通过抑制溶酶体生物发生的主要调控因子转录因子EB (TFEB)的活性来抑制溶酶体途径。营养剥夺或抑制mTORC1通过促进TFEB的核易位而激活TFEB，从而启动溶酶体和自噬基因[13]的表达。最近有两篇报道表明，当mTORC1信号通路失活时，哺乳动物细胞中的泛素蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system, UPS)升高[14,15]。因此，mT