医学生化遗传学.pptx

会计学; 分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。 ;第一节 血红蛋白病 一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因; ;每个亚单位 ;这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型： ; 2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。 ;第8页/共75页; （二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇 ; 1．α珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。 α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。;第11页/共75页; 2．β珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排列顺序是： 5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。 β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的表达顺序相关。 ;第13页/共75页; 3．珠蛋白基因结构 各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。 α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间，含140bp。 β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp。; 二、异常血红蛋白; (一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia） 遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。 分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。 ; 分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶血性贫血（图8-4）。 杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。;红细胞镰刀状改变;第19页/共75页; 镰形细胞贫血症的基因诊断; (二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用（α58组，β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。 ; 三、地中海贫血（thalassemia） 患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。 ; 类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推 ; （一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α地中海贫血又可以区分为不同的类型： ; 1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-- 患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链，γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺氧。 ; 临床症状： 这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名Bart’s胎儿水肿综合征，多于妊娠30～40周时死亡或早产，且早产儿于产后半小时内即死亡。; 2.Hb H病