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第五章 肿瘤发生的分子生物学基础 第一节 概 述 肿瘤的发生与基因密切相关，基因突变或基因表达失常是肿瘤发生的关键。 从分子上来考察一个肿瘤细胞的产生、发展和形成，则是细胞大分子结构和功能改变及细胞小 分子代谢失常的结果。RNA蛋白质分子的变异源于 DNA或基因的改变。细胞小分子代谢失常来自代 谢酶的改变。细胞生长、发育、分裂、分化、衰老、凋亡的改变来自于生长因子、生长抑制因子、 激素、受体、细胞骨架蛋白及各种细胞多肽或蛋白质的变异。但追溯其源，其本质和核心乃是 DNA 分子上的基因结构、功能改变和表达异常所致。肿瘤分子生物学，正是从研究细胞内生物大分子的 结构与功能改变和细胞内各种小分子代谢失常入手来探讨癌变产生的分子机制的。癌基因、抑癌基 因、代谢基因、修复基因、等的改变与肿瘤发生的关系得到了广泛的研究。生长因子、生长抑制因 子、激素、信号传递蛋白质、受体、各种生物活性多肽和蛋白质、细胞周期蛋白、细胞骨架蛋白等 基因产物，在肿瘤发生中的作用也同样得到了众多的研究。这些研究，从不同侧面正在逐步构画出 基因、DNA RNA蛋白质的结构和功能改变是如何不断地将一个正常细胞转变为癌细胞的基本轮廓。 第二节 肿瘤产生的分子基础 一、DNA的结构、性质和功能改变 DNA 是双螺旋结构的分子。当细胞分裂时，双螺旋问的氢键打开成为 2 股单链，每股单链以自 身为模板，通过碱基配对原则复制出完全互补的另一条链，形成 2个完全相同的 DNA分子。继而2 个相同的DNA分子随着细胞分裂平均分配于 2个子细胞中，实现其遗传性状的稳定性。然而， DNA 分子维系的遗传稳定性是相对的，其改变则是不可避免的。 DNA分子结构的改变主要来自 3方面的 冲击：①DNA分子的自发断裂和碱基的丢失；② DNA自我复制造成的错误；③ 各种各样的致癌剂 对DNA分子的损伤作用。致癌剂对 DNA分子的损伤作用是 DNA分子结构改变中最重要的原因。其结 果是造成DNA分子结构、性质和生物学功能的改变。 碱基对的改变，是 DNA分子结构改变中最基本的方式。其主要形式有替代、缺失、插入、颠换 等几种情况（图5-1）。DNA分子上碱基对的排列顺序负载着特定物种的遗传密码信息。 只要有一对碱 基改变，DNA分子上的三联体密码的框码就会移动和错排。碱基对改变后的 DNA分子已经不再是原 来物种的遗传物质，而是变异的遗传物质 . 正常■序一名一? ft ?一 正常■序一名一 ? ft ? 一 G — 缺 朱 ?l CZ —G — 播入 H —(J — ic G*v Gtc xv??」 二 _ _ At Tc?; ffl6-2 ift基对改变的几种悄况 DNA加成物的形成是DNA分子结构改变的重要方式之一。 DNA加成物的形成是 DNA分子结构改变重要方式（图 5-2 ）。 X射线引起DNA结构改变。 烷化剂，多环芳香烃等致癌物改变 DNA的结构。 紫外线引起DNA结构改变。 病毒引起DNA结构改变：病毒整合到细胞 DNA 图5-2 AEF与鸟曝吟的3种加成物 DNA结构改变易分解为单链，使DNA的复制和转录活性增加：DNA的复制准确性的降低是 DNA性 质改变的另一个重要特征。DNAM制的准确性，是保持遗传稳定性的关键所在。在致癌物的作用下， DNA链上的碱基往往会发生改变。未经致癌物作用的 DNA与致癌物作用的 DNA分子的碱基组成亦不 相同。通过核酸单链构象分析 （SSCP），可以方便地测出 DNA上碱基的改变。DNA上碱基改变导致 DNA 结构改变，就会使 DNA的性质和复制准确性改变，最终可导致细胞的突变。 RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变 mRNA分子以DNA分子的一条链为模板，在 RNA聚合酶的作用下转录出的单链核糖核酸分子。它负载着一条多肽链上氨基酸排列顺序的密码。从分子结构改变的 DNA上转录出的mRNAf从正常DNA 分子上转录的 mRNA!不相同的。 DNA的结构、性质和功能的改变，是 RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变的根源。而蛋白质 的结构、性质和功能的改变则直接影响细胞的增殖、生长控制、分裂速度、功能分化。一个细胞的 增殖失去分化，癌变就会发生。 第三节 DNA损伤 DNA损伤的类型 DNA 分子的结构改变是致癌剂对 DNA损伤造成的结果。DNA的损伤往往伴随 DNA吉构的改变。从DNA链的完整性观察，致癌剂对 DNA的损伤类型有：①双链断裂；②单链断裂；③链交联； ④片断丢失等（图5-3 ） HL I BLJK B TWH SB-3 DIM損伤的主要类妲 从DNA分子上碱基的变化看，致癌剂对 DNA的损伤类型有：① 碱基二聚体形成；② 碱基加成 5-4 ）。 5-4 ）。 —? —輝近的M —? — 輝近的M密咬暮P從 —Mlfc —W