科会真实世界独特机制独特ARBPPT课件.ppt

. 奥美沙坦通过肝肾双通道代谢，肝肾功能不全者无需调整剂量。 * 奥美沙坦 独特机制 独特ARB 目录 1 2 3 奥美沙坦独特作用机制 认识肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 奥美沙坦--真实世界研究 Ang-(1-5) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）构成及功能 Fyhrquist F, et al. J Intern Med 2008; 264: 224–236. 近年，随着对RAS系统认识的不断进展，发现RAS不仅存在经典ACE/AngII/AT1这一损伤轴，还发现ACE2/Ang1-7/MAS这一保护轴 RAAS激活在高血压的发生发展中起重要作用 循环中RAS的主要生理作用是维持体液平衡和调节血压 除血循环中RAS外，在局部组织中也存在RAS 局部组织RAS在多种器官中存在，发挥多种功能 Neutel JM. Journal of Human Hypertension. 2004;18:599-606. 循环RAAS 组织RAAS 血管紧张素II 通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收 收缩血管 正性肌力作用 致心律失常作用 肾小球内压增加 蛋白尿 肾小球硬化 血管重塑 动脉粥样硬化 心脏肥厚 短期作用 长期作用 目录 1 2 3 奥美沙坦独特作用机制 认识肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 奥美沙坦--真实世界研究 血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II (AngII) 血管紧张素转化酶 ACE AT1 AT2 小动脉平滑肌直接收缩 去甲肾上腺素↑ 醛固酮↑ 水钠潴留↑ 血容量↑ 血管扩张 抑制细胞生长 细胞分化 损伤反应 凋亡 无活性的激肽 缓激肽 胰蛋白酶，组织蛋白酶 G, 糜蛋白酶 肾素 肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS) ARB:阻断血管紧张素II与AT1受体结合 BP ACEI:抑制血管紧张素转化酶的作用 ARB有所同:作用途径相同—阻断AngII结合AT1受体 《内科学》第7版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，2008年01月出版; P 253 杂环 非杂环 联苯四咪唑环 非联苯四咪唑环 羟基羧基 有羧基 有羧基 有羧基 无羧基 无羧基 无羧基 有羧基 ARB有所不同：分子结构不同—独特双链结构 Shin-ichiro Miura, et al. Current Hypertension Reviews, 2005,1,115-121. Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295. Wienen W, et al.Br J Pharmacol. 1993;110(1)245-52 奥美沙坦和AT1受体结合示意图 远距离 近距离 奥美沙坦与AT1结合点 棒状结构为奥美沙坦 螺旋结构为AT1受体结构 4个氨基酸分别为 Tyr113，Lys199 His256，Gln257 奥美沙坦独特ARB：与AT1的4个位点紧密结合 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 19288–19295, July 14, 2006 奥美沙坦与AT1受体的结合力更强 KD：解离常数；EXP3174：氯沙坦的代谢产物 Miura S, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011;12(1):1-7. 结合力：奥美沙坦替米沙坦缬沙坦氯沙坦 不同ARB与AT1受体的结合力比较 奥美沙坦对AT1受体的抑制力更强 IC50：半抑制浓度 Koike H, et al. J Hypertens Suppl. 2001 Jun;19(1):S3-14. 抑制力：奥美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 不同ARB对AT1受体活性抑制力的比较 AT1受体不易被AngII置换解离、不易被机械牵张解离 结合松散，易被置换解离 结合紧密，不被置换解离 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 19288–19295, July 14, 2006 双链结构 结合紧密，不被机械解离 结合松散，易被机械解离 0激活 双链+咪唑环 4位点结合 AT1的空间构型发生完全顺时针改变 高浓度AngII或强机械刺激也很难或不能激活AT1受体 奥美沙坦独特ARB：AT1受体0激活 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 19288–19295, July