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第八章 抗组胺药 组织胺简称组胺，化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑 在动物体内，组织胺是一种化学递质。 脱羧酶 组胺受体分为：H1、H2、H3、H4等亚型，均为G蛋白偶联受体。 H1受体选择性拮抗剂可用作抗过敏药； H2受体拮抗剂和质子泵拮抗剂是两类抗溃疡药。 第一节 组织胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 一、经典的H1受体拮抗剂 ——第一代抗组胺药 1. 乙二胺类 芬苯扎胺 曲吡那敏 西尼二胺 氯环利嗪 布克利嗪 羟嗪 西替利嗪 乙二胺型结构 具有抗晕动作用，可用作防晕动药 布克立嗪 拮抗H1受体作用比苯海拉明强而持久。临床用于荨麻疹、枯草热及过敏性皮炎，妊娠呕吐及晕动病。 2. 氨基烷基醚类 盐酸苯海拉明 ： 本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用。 本品具有嗜睡和中枢抑制的副作用。 纯品 3. 丙胺类 苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。 扑尔敏： 本品对组胺H1受体的竞争性阻断作用较强，且作用持久。 由于易致中枢兴奋，可诱发癫痫，故癫痫病人禁用。 4. 三环类 典型的是吩噻嗪类。 ⑴盐酸异丙嗪： 化学名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐，又名非那根 ⑵ 盐酸赛庚啶: 本品对H1受体的拮抗作用强，可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症等 。 主要代谢物:季铵葡萄糖醛酸苷，芳环羟化和N-去甲基化产物。 ⑶ 富马酸酮替芬和阿扎他定 富马酸酮替芬既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放过敏介质，还能抑制嗜碱性细胞和中性粒细胞释放组胺及慢反应物质，抗过敏作用强，对哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制、嗜睡副作用。 阿扎他定的H1受体拮抗作用为马来酸氯苯那敏的3.4倍。 富马酸酮替芬 阿扎他定 二、非镇静H1受体拮抗剂 经典的H1受体拮抗剂均含有脂溶性较强的基团，易于透过血-脑屏障而进入中枢，产生中枢抑制和镇静作用，它们在结构上与局部麻醉药、安定药、抗M受体药相近，故H1受体的专一性不强，常呈现不同程度的局部麻醉、抗肾上腺素能、拟交感、镇痛和抗5-羟色胺等作用，有的还由于抗胆碱作用出现胃肠道不适或口干等副作用。 第二代抗组胺药物具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点，称为非镇静抗过敏药。 1. 盐酸西替利嗪： 本品可选择性拮抗H1受体，属第二代抗组胺药。对中枢无镇静作用，适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。以原药排出。 2. 氯雷他定： 强效、长效、选择性对抗外周H1受体，第二代抗组胺药。临床用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定，对H1受体选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。 氯雷他定 地氯雷他定 3. 其它类型 ⑴ 地氯雷他定：氯雷他定在体内的主要代谢产物，对H1受体的选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。 ⑵ 富马酸依美斯汀：较强的选择性H1受体拮抗作用。 ⑶ 咪唑斯汀：高度专一H1受体拮抗作用。心血管不良反应较少。 ⑷ 左卡巴斯汀：治疗剂量极低，作用快而持久，用于变态反应性结膜炎和鼻炎。 ⑸ 替美斯汀：选择性强，几乎无中枢神经作用。 富马酸依美斯汀 咪唑斯汀 左卡巴斯汀 替美斯汀 三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系 1. 经典的H1受体拮抗剂的结构可用通式表示如下： 芳环 连接段 叔胺 ⑴ Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。 ⑵ 叔胺部分的取代基可以是烷基，也可以是杂环。 ⑶ X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子。 ⑷ 连接段碳链n=2～3，通常n=2。 2. 药效基团 ⑴ 药效基团单元为叔胺及两个芳环。 ⑵ 两个芳环的空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。 四、过敏介质与抗过敏药 1. 过敏介质：抗原抗体反应使靶细胞释放过敏介质，如白三烯、缓激肽、血小板活化因子等，并引发各种过敏反应。 2. 过敏介质释放抑制剂：色甘酸钠阻止过敏介质释放。用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热（季节性花粉症）等。 色甘酸钠 曲尼斯特 3. 过敏介质拮抗剂：白三烯、缓