化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则.pdfVIP

目 录 一、前言 1 二、总体考虑 1 （一）单次给药剂量递增药代动力学研究 2 （二）多次给药剂量递增药代动力学研究 3 （三）代谢产物的药代动力学研究 3 （四）药代动力学/药效动力学研究 4 三、研究设计 4 （一）受试人群 5 （二）样本量 6 （三）剂量选择 6 （四）采样设计 8 （五）检测物质 9 （六）其他考虑 9 四、数据分析 13 （一）药代动力学参数的估算 13 （二）剂量-暴露-效应关系分析 13 （三）多个研究数据的汇总分析 14 （四）其他 14 五、研究报告 14 六、参考文献 15 一、前言 药代动力学（Pharmacokinetics ，PK ）研究旨在阐明药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。创 新药临床PK 研究有助于全面认识人体对药物的处置过程， 是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依 据。 本指导原则旨在对化学药创新药临床研发起始阶段的 以经典PK 方法开展的单次和多次给药剂量递增 PK 研究给 出建议。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。随 着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与 完善。在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相 关技术指导原则。 二、总体考虑 单次给药剂量递增和多次给药剂量递增 PK 研究以及药 物代谢产物PK 研究是创新药临床起始研究的主要内容之一， 可为后续临床研究的剂量和给药方式的确定等提供重要依 据。一般认为，PK 研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了 解剂量-暴露-效应关系。 1/ 15 （一）单次给药剂量递增药代动力学研究 单次给药剂量递增PK 研究的目的包括了解药物和/或代 谢产物在人体内的PK 特征、获得药物在人体内单次给药的 PK 参数、探索剂量-暴露比例关系等。 单次给药剂量递增PK 研究设计应考虑所有可用的非临 床信息、临床研究数据以及类似作用机制药物的相关信息。 单次给药剂量递增 PK 研究通常嵌套在耐受性研究中开展， 鼓励在耐受性研究的每个剂量组中开展PK 研究。 应谨慎进行研究方案设计，保障受试者安全。通常应根 据预期与人类最相关的动物种属的药理学机制、体内/体外 PK 特征以及毒代研究的结果，进行人体暴露量的预测并换 算成相应的人体剂量。 单次给药剂量递增 PK 研究的剂量设计通常考虑探索具 有药理学活性暴露量水平的剂量范围，同时考察暴露量与安 全性和耐受性的相关性。根据非临床研究结果，可将预估药 理学活性剂量（Pharmacologically Active Dose ，PAD ）和/或 治疗剂量（Anticipated Therapeutic Dose ，ATD ）范围作为设 置PK 研究范围的参考。 应特别注意预估人体起始剂量的暴露量以及剂量递增 至预设最高剂量时的暴露量。单次给药剂量递增 PK 研究的 起始剂量设计通常考虑探索具有药理学活性暴露量水平的 较低剂量，通常等于或大于首次人体耐受性研究的起始剂量， 2/ 15 以预先设定的剂量递增规则进行递增，直至达到预先设定的 最高剂量。 （二）多次给药剂量递增药代动力学研究 多次给药剂量递增 PK 研究在单次给药剂量递增 PK 研 究的基础上开展，其目的包括研究连续多次给药PK 特征， 了解药物蓄积、波动程度，PK 参数（如清除率）随给药持续 时间的变化等特征，为后续临床研究给药方案包括给药剂量、 给药间隔和给药持续时间的制定等提供依据。 在设计不同的给药间隔和给药持续时间时，应考虑目标 适应症特点、研究药物的非临床研究数据以及前期已完成的 单次给药的研究数据等。同时应关注预期浓度范围内剂量-暴 露比例关系特征、消除半衰期、药效持续时间、蓄积情况等。 从安全性角度考虑，多次给药剂量递增 PK 研究的最大 预期稳态暴露量 （Cmax,ss 和AUC0-τ ）通常不应超过已完成的 单次给药剂量递增