抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）.pdfVIP

目 录 一、引言 1 二、首次人体试验扩展队列研究的定义以及风险/挑战 2 （一）定义 2 （二）风险和挑战 3 三、适用范围 4 四、FIH 扩展队列研究的目的以及考虑 4 （一）安全性数据的进一步收集 5 （二）有效性的初步评估 5 （三）影响PK 和PD 的内外因探索 6 （四）后续给药方案的探索 6 （五）生物标志物的探索和研发 7 （六）制剂变更的初步评价 8 （七）联合用药的探索 8 （八）药物在儿科人群中PK 、耐受性和疗效的初步评价8 （九）种族敏感性的探索 10 五、试验风险控制 10 （一）安全性监查和报告计划 10 （二）数据监查委员会 11 II （三）伦理审查 12 （四）知情同意 13 （五）风险管理计划和考虑 13 六、统计学考虑 14 七、定量药理学方法的应用 15 八、研究方案 15 （一）初始方案 16 （二）方案变更 16 九、监管考虑 17 十、参考文献 18 III 一、引言 抗肿瘤药是全球创新药研发的热点。为满足肿瘤患者的 临床用药迫切需求，适当加快抗肿瘤药临床试验进程，近年 来抗肿瘤药的临床试验设计类型和方法在不断创新。 传统的首次人体 （First in Human, FIH ）试验的主要目的 是对药物的安全耐受性和药代动力学（Pharmacokinetics, PK ） 特征等进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据 支持。近些年，抗肿瘤药研发中有时会在传统FIH 试验之后 （或当中）融合扩展队列（Expansion Cohorts ）研究，即“FIH 扩展队列研究” ，对药物的抗肿瘤活性、安全性、PK 和患者 群体等不同方面进行早期探索，旨在无缝衔接临床试验进程， 以加快抗肿瘤创新药研发。 FIH 扩展队列研究具有快速招募和获得信息不断变化等 特点，使得较多受试者可能暴露于疗效未知和/或毒性特征尚 未明确的药物下，且基于研究计划和研发目的的不同，这类 研究可能入组几百例或更多的受试者。为了降低此类研究的 风险和充分保护受试者，应制定详细的风险管理计划并严格 执行，快速评估新收集的数据，向研究者、伦理委员会（Ethics 1/ 19 Committee, EC ）和监管机构等及时报告，必要时及时进行研 究方案修订。 本指导原则旨在指出抗肿瘤药FIH 扩展队列研究需考虑 进行风险管理，同时为此类研究的设计和实施提供总体建议 等。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随 着科学技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与 更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物 临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP ）、国际 人用药品注册技术协调会 （International Council on Harmonization, ICH ）和其他相关指导原则。 二、首次人体试验扩展队列研究的定义以及风险/挑战 （一）定义 FIH 扩展队列研究是指在临床研究早期的初始剂量递增 阶段（一般指的是FIH 研究）获得一定研究数据之后 （剂量 递增研究尚在进行中），或紧随剂量递增研究之后进行的具 有特定队列研究目的的临床研究。 FIH 扩展队列研究的研究目的包括探索药物在特定患者 人群中的抗肿瘤活性、初步评价药物在特殊人群（例如，儿 科特定肿瘤患者、老年患者或器官功能不全患者）中的有效 性/合理剂量、探索联合治疗下药物的给药方案、初步评估生 物标志物的临床价值、继续探索和明确药物的作用机理等。 2/ 19 一般而言，除非研究方案预先规定随机化和统计分析计划， 否则不进行队列之间的有效性比较。 （二）风险和挑战 必