晚期结直肠癌新药临床试验设计指导原则.pdfVIP

2021 年12 月 目录 一、背景 3 二、结直肠癌中生物标志物的检测 4 （一）常用生物标志物 5 （二）其他生物标志物检测 6 三、探索性试验设计 8 （一）人群选择 8 （二）临床研究设计 9 （三）联合用药设计 11 （四）研究终点 11 四、关键注册试验设计 12 （一）非富集人群的临床试验 12 （二）以生物标志物富集人群的临床试验 14 五、结语 15 一、背景 结直肠癌（Colorectal Cancer ，CRC ）因其高发病率和死 亡率而成为影响人民健康的重要公共卫生问题。最新统计数 据表明，2020 年，全球CRC 的发病率男性居第三位，女性 居第二位，全球 CRC 死亡率已位居男性第三位与女性的第 [1] 四位 。同年，CRC 居我国男性与女性恶性肿瘤发病率第三 位；死亡率居男性第五位，女性第四位。由于CRC 早期症状 不明显，因此约有30%的患者在确诊时即已发生转移或已进 展至晚期，另有超过 50%的早期CRC 患者最终也会发生复 发、转移。改善生存状态一直是晚期CRC 重要的治疗目标， 因此，在治疗晚期 CRC 新药研发中，总生存期（Overall Survival, OS ）一直是最常用的主要研究终点，为临床获益的 金标准。 伴随新药研发进展，抗血管生成类靶向药物、抗 EGFR 靶向药物、免疫检查点抑制剂等新药的使用，晚期CRC 患者 [2] 的 OS 不断延长 。因此对临床试验设计和终点选择带来了 挑战。研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的 试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和 其他创新终点的试验设计。 现有的指导原则内容尚不能涵盖和专门针对晚期 CRC 的临床试验终点的选择与考虑，本文旨在阐述当前晚期CRC 第3 页/共17 页 结直肠癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗 肿瘤药物研发人员在晚期结直肠癌临床试验设计和终点选 择方面提供参考，提高研发效率，使患者早日获益。 本指导原则适用于支持晚期 CRC 适应症注册的临床试 验设计及其终点选择。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验 设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人 用药品注册技术要求国际协调会议（International Conference 1 2 3 4 for Harmonization ，ICH ）所发布的E8 、E9 、E10 和 E17 等 指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration ，NMPA ）已发布的《抗肿瘤药物临床 试验终点技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验技术指导原 则》、《抗肿瘤药物临床试验统计设计指导原则》和《抗肿瘤 药联合治疗临床试验技术指导原则》等相关内容。 本指导原则所涉及的观点代表当前 NMPA 对晚期 CRC 临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新 药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终 点和试验设计，并及时与NMPA 的审评部门沟通和交流。 二、结直肠癌中生物标志物的检测 随着对结直肠癌发病机制的深入研究和精准医学的发 1 E8 《General Considerations for Clinical Trials》 2 E9 《Statistical Principles for Clinical Trials 》 3 E10 《Choice of Control Group in Clinical Trials 》 4 E17 《General Principles for Planning and Design of Muti-Regional Clinical Trials》 第4 页/共17 页 展，发现了越