一类四氢蒽类化合物及其制备方法和应用发明专利.docxVIP

一类四氢蒽类化合物及其制备方法和应用 技术领域 本发明涉及放线菌次级代谢产物制备活性化合物领域，具体涉及一类四氢蒽类化 合物及其制备方法和在制备蛋白激酶抑制剂、制备治疗蛋白激酶诱导的并发症的药物以及 抗肿瘤、抗菌、抗病毒药物中的应用。 背景技术 来源于极端环境的新型放线菌，如沙漠、海洋等，是获取活性天然产物的重要来 源；红树林便是其中之一，红树林位于海洋和陆地的交界处，红树林里蕴藏了丰富的微生物 资源，又因其所处环境的特殊性，使得这里的微生物适应了盐度高、波动性大的环境特征； 因此，红树林也成了获取新型海洋放线菌的重要资源。根据文献报道，许多具有抗菌、抗炎、 抗肿瘤活性的天然产物已经从红树林来源的海洋放线菌的次级代谢产物中获得。 目前已知的四氢蒽类化合物不超过20个，这类化合物最先在芦荟属的植物中获 得；在独尾属植物中也曾被发现；在微生物研究的热点领域，日本学者第一次在放线菌体代 谢产物中发现该类化合物。该类化合物主要包括okicenone(下式(Ⅲ))，gasteriacenone (下式(Ⅳ))，R-ASME(下式(Ⅴ))等，但先前的研究表明这些化合物仅表现出了弱的抗病原 虫活性和弱的抗肿瘤活性(J.Antibiotics.1991,44,814；Molecules.2017,22,519)；此后 关于这类化合物的生物活性研究并不多。在2007年，人们发现okicenone具有结合人体抗原 R(HuR，是一种RNA结合蛋白，它在人类癌症中的过度表达与侵袭性、耐药性和预后不良的疾 病有关。HuR的抑制对抗癌具有重要意义)的能力，并由于其特殊的荧光吸收，该类化合物可 以示踪HuR与RNA的结合，HuR的运输，细胞因子表达，和T细胞活化等生理功能 (Nat.Chem.Biol.2007,3,508)。但与其他类化合物相比，其活性一般。 Rho激酶(Rho associated kinase,ROCK)是参与细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调 整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象的重要酶，ROCK2是主要的亚型，主 要在血管和神经元中表达。由于ROCK对细胞骨架活动的调节如此重要，ROCK的过表达和 ROCK的过度激活均参与了多种疾病的病理过程，包括心肌缺血、高血压等心血管疾病，脊髓 损伤、脊髓脱鞘、阿尔茨海默病、神经炎症等中枢神经疾病，肝脏、肺、肾脏纤维化疾病以及 各种肿瘤疾病(Acta Pharmaceutica Sinica.2007，42，1013)。 BRD蛋白是一种进化上高度保守的约含110个氨基酸的溴蛋白质功能结构域，通过 染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖的、非基础性的基因转录调控。BRD蛋白亦可通过对 转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程 (Medicinal Chemistry Letters.2012，3，691)。BRD4蛋白是BRD蛋白家族的一部分，研究表 明，BRD4蛋白是与肿瘤和HIV潜伏密切相关的靶点(Journal of Virology.2009，83，1036)。 在造血系统肿瘤包括AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴性白血病的模型 中，通过干扰Brd4余癌基因MYC的结合，可以抑制癌基因MYC的表达等。 目前，并没有报道显示四氢蒽类化合物对Rho激酶、BRD蛋白具有抑制作用。 发明内容 本发明提供了一系列结构新颖的四氢蒽类化合物，为来源于红树林的海洋链霉菌 的天然产物，对蛋白激酶具有良好的抑制作用，具有明显的抗肿瘤活性，可用于开发治疗蛋 白激酶诱导的并发症的药物以及抗肿瘤、抗菌及抗病毒药物。 具体技术方案如下： 一类四氢蒽类化合物，结构式如下式(I)或下式(Ⅱ)所示： 式(I)中： R?1＝H，R?2＝H，R?3＝CH?3，R?4＝H； 或者：R?1＝H，R?2＝OCH?3，R?3＝CH?3，R?4＝H； 或者：R?1＝H，R?2＝OCH?3，R?3＝CH?2OH，R?4＝H； 或者：R?1＝H，R?2＝OH，R?3＝CH?3，R?4＝Cl； 或者：R?1＝OH，R?2＝OH，R?3＝CH?3，R?4＝H；或者：R?1＝OH，R?2＝OCH?3，R?3＝CH?3，R?4＝H。 化合物7的结构式中，连接2＇位与3＇位的波浪线代表2＇处的手性碳有R/S两种构 型。通过核磁共振数据也可证明该结论。 为进一步挖掘活性天然产物，提高其生物利用度，本发明在对一株来源于红树林 土壤中的海洋放线菌进行系统研究过程中，获得了一系列四氢蒽类化合物，通过红外、紫 外、质谱以及核磁共振波谱等确定了这类化合物的结构，进一步的活性研究表明，这类化合 物表现出了良好的抗肿瘤和蛋白酶抑制等活性。 所述四氢蒽类化合物的制备方法，包括以下步骤： 1)将海洋