一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法发明专利.docxVIP

一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 技术领域 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续 生产方法。 背景技术 替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，简称TAF)，化学名9-[(R)-2- [[[[(S)-1-(异丙氧碳基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，是一种新型的 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，由吉利德公司研发，与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福 韦酯(TDF)相比，仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果。2016年3月，美国 FDA批准其复方人类免疫缺陷病毒(HIV)新药F/TAF(emtricitabine/tenofovir alafenamide，恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺)上市，给HIV患者提供了更多药物的选择。 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的结构式如下： 替诺福韦艾拉酚胺是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的游离碱，合成路线如下： 合成路线一(参考CN201510206002)，反应流程图参见图1。 在合成路线一中，对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯水解为单苯酯，反应过程控制难， 易于两个苯酯均脱掉成替诺福韦；且腺嘌呤上氨基也有发生酯化反应的可能，导致反应得 率不高。 合成路线二(参考CN201610898090，CN103732594，CN100402539，US7390791B)，反 应流程图参见图2。 在合成路线二中，CN201610898090的化学纯度达到99.9％，光学纯度达到99.9％， 非对映异构体杂质低于0.1％以下，但工业化生产时需要多次乙腈重结晶才能得到化学纯 度及光学纯99.9％。多次乙腈结晶过程导致得率降低，有毒试剂乙腈大量使用。 合成路线三(参考WO2012053917(US20130316970))，反应流程图参见图3。 合成路线三中，苄氧基的脱保护需加入铑试剂或其他贵金属，氢化脱保护。对设备 要求高，收率也偏低。 发明内容 本发明的目的是提供替诺福韦艾拉酚胺及其半富马酸盐的工业化连续生产方法。 本发明所提供的替诺福韦艾拉酚胺(TAF-II M)工业化连续生产方法，包括下述步 骤： 1)在缚酸剂存在下，使式I所示的替诺福韦(SM)与亚磷酸三苯酯进行反应，得到式 II所示的TAF-I M； 2)在惰性气体保护下，使式II所示的TAF-I M与酰化剂进行反应，得到式III所示 的化合物； 式III中的X代表卤素，其具体种类由所选用的酰化剂决定； 3)将溶剂、中和剂和L丙氨酸异丙酯盐酸盐混合，在惰性气体保护下解盐成游离碱 溶液；反应结束后加入对映选择性脯氨酸催化剂，然后在惰性气体保护下将步骤2)制备的 全部式III所示的化合物分批加入上述反应体系中，每次加入所述式III所示的化合物的同 时附加缚酸剂，加入完成后室温搅拌反应，得到式IV所示的TAF-II M化合物。 上述方法步骤1)中，所述缚酸剂可选自下述至少一种：三乙胺，二乙胺，DIPEA(N， N-二异丙基乙胺)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，TMEDA(四 甲基乙二胺)和吡啶，优选三乙胺和/或DMAP，更具体的可选择三乙胺和DMAP。其中，式I所示 的替诺福韦(SM)和三乙胺投料摩尔比为1：1～3和式I所示的替诺福韦(SM)和DMAP投料摩尔 比为1：0.5～2。 上述方法步骤1)中，所述替诺福韦(SM)与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：1～3，具体 可为1:1.5。 上述方法步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为极性溶剂，具体可选自下 述至少一种：乙腈，甲酰胺，二氧六环，N-甲基吡咯烷酮，N’N-二甲基甲酰胺，N’N-二甲基乙 酰胺和二甲基亚砜，优选为乙腈。 上述方法步骤1)中，所述反应在回流状态下进行60～80小时，具体可为72小时。 上述方法上述步骤1)中反应结束后还可包括如下步骤：将反应体系降温至50℃减 压浓缩溶剂至干，加入水和萃取剂进行萃取，收集水层并酸化至pH值为2.0～3.0，离心，依 次用0.1M盐酸、二氯甲烷淋洗固体，甩滤至干。 上述方法步骤2)中，所述酰化剂可选自下述任意一种：氯化亚砜、三溴化磷、液溴、 NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷和三氯化铝，优选氯化亚砜。 上述方法步骤2)中，所述式II所示的TAF-I M与酰化剂的摩尔比为1：2～6。 上述方法步骤2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可选自下述任意一种：甲 苯，二甲苯，苯，二氯甲烷和氯仿，优选甲苯。 上述方法步骤2)中，所述反应的反应条件为：60～80℃下反应40～80小时。 所述步骤2)的具体方法为：往反应釜中抽入溶剂，加入TAF-I M蒸汽升温回流，玻 璃回流管接收瓶中分水至不再分出水；在惰性气体保护下，使