一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺发明专利.docxVIP

一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺 技术领域 本发明属于医药领域，具体涉及一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺。 背景技术 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)是由美国吉利德公司研制的一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂，用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染和代偿性肝病，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐。半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的结构如下： 替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦(tenofovir,TFV)的口服前药，口服后迅速转变为替诺福韦，其在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶而引起DNA链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。替诺福韦艾拉酚胺更容易进入细胞发挥药效，抗病毒疗效更强，不良反应减小。 如式I所示，替诺福韦艾拉酚胺含有3个手性中心，其理论上应该有7个光学异构体(包括三对非对映异构体和一个对映异构体)。在现有的合成工艺中，通过制备方法可以控制对映异构体的含量(如WO2002008241A2)，而替诺福韦艾拉酚胺的三对非对映异构体则难以得到有效控制。因而，替诺福韦艾拉酚胺粗品中的三对非对映异构体的含量较高。 发明内容 本发明的目的在于提供一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺。 本发明的第一方面，提供了一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，所述方法包括步骤： (1)替诺福韦艾拉酚胺的精制 将替诺福韦艾拉酚胺粗品加入异丁醇中，加热溶解后加入乙腈和正已烷的混合溶液，搅拌均匀后缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤后干燥获得替诺福韦艾拉酚胺精制品； (2)制备半富马酸替诺福韦艾拉酚胺 将步骤(1)获得的替诺福韦艾拉酚胺精制品和富马酸加入乙腈中，加热溶解，然后降温(优选地降温至45～65℃)，缓慢加入正已烷，搅拌均匀后继续缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤后干燥获得半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。 在另一优选例中，所述步骤(1)中，乙腈和正已烷的体积比为6：3～5；优选为6：4。 在另一优选例中，所述步骤(1)中，乙腈和正已烷的混合溶液和异丁醇的体积比为1.5～3：1；选为2：1。 在另一优选例中，所述步骤(1)中，替诺福韦艾拉酚胺粗品和异丁醇的用量比为1g：4～10ml。 在另一优选例中，所述步骤(1)中，搅拌析晶过程中，搅拌转速为40～80转/分钟；优选为60转/分钟。 在另一优选例中，所述步骤(2)中，乙腈和正已烷用量比为3～5：1(体积比)；优选为4：1。 在另一优选例中，所述步骤(2)中，乙腈溶解过程中加热至70～75℃。 在另一优选例中，所述步骤(2)中，加入正已烷之前先降温至45～65℃；优选地先降温至50～60℃；更优选地，先降温至55℃。 在另一优选例中，所述步骤(2)中，替诺福韦艾拉酚胺精制品和富马酸的用量比为2：1～1.2(摩尔比)。 在另一优选例中，所述步骤(2)中替诺福韦艾拉酚胺精制品和乙腈的用量比1g：10～20ml。 在另一优选例中，所述步骤(2)中，搅拌析晶过程中，搅拌转速为40～80转/分钟；优选为60转/分钟。 本发明的第二方面，提供了一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药，其中，所述半富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药中含有HPLC纯度≥99％的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(以替诺福韦艾拉酚胺计)，并且，所述半富马酸替诺福韦艾拉酚胺通过本发明第一方面所述的方法制备而得。 附图说明 图1是替诺福韦艾拉酚胺粗品的HPLC检测结果； 图2是替诺福韦艾拉酚胺精制品的HPLC检测结果； 图3是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺成品的HPLC检测结果。 具体实施方式 针对替诺福韦艾拉酚胺的检测分析，常规的HPLC检测方法，很难有效的分离替诺福韦艾拉酚胺及其各非对应异构体，导致现有技术中制备替诺福韦艾拉酚胺的技术方案，虽然大多声称可以获得高纯度的替诺福韦艾拉酚胺，实际上受限于检测方法，而没有检测出部分非对应异构体的存在。 为了能够检测出各非对应异构体，本发明中检测替诺福韦艾拉酚胺的HPLC条件如下： 色谱条件： 仪器：Agilent 1260型高效液相色谱工作站；色谱柱：XBridge BEH C18(75×4.6mm，2.5μm)；紫外检测波长：260nm；流速：0.6mL/min；柱温：24℃；进样体积：10μL。 流动相： A相：磷酸二氢铵水溶液:甲醇＝97:3(v/v)；B相：甲醇； 磷酸二氢铵水溶液的配制：9.2g磷酸二氢铵加入1000mL水中，超声溶解，磷酸调pH至2.5，微孔滤膜过滤后脱气。 洗脱程序如下： 在上述条件下检测替诺福韦艾拉酚胺粗品，可以观察到主峰两侧分布有三个杂质峰，分别为第一对非对应异构体(异构体I)、第二