《制药工艺与工程》-紫杉醇的半合成工艺-李隆亨-211327162.docxVIP

手性制药工艺：紫杉醇 紫杉醇是首先从太平洋西岸原始森林中红豆杉树皮中分离纯化得到的一种二萜类化合物。紫杉醇是红豆衫属植物中的一种复杂的次生代谢产物，近代临床及药理研究表明，紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合并防止其解聚的独特作用，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。 一、紫杉醇的简介 1、通用名：紫杉醇、Taxol 2、化学名：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2R. 3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ] 3、结构式： 4、药理作用 紫杉醇对动物移植性肿瘤等癌细胞有较强抑制生长作用；能使肝癌、乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率随紫杉醇浓度升高而增加。对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以及其他远期不良反应。 5、紫杉醇的来源 紫杉醇分子中有11个手性中心和1个16碳的四环骨架，结构非常复杂，全合成和半合成的难度大。目前市场上的紫杉醇制剂为天然提取或半合成制备,而从天然红豆杉属植物中提取紫杉醇的难度也非常大，主要是因为:紫杉醇在植物体内含量很低，最高含不过万分之二;与紫杉醇共存的类似物较多,这些类似物的化学结构和性质与紫杉醇相近，分离十分困难。 二、紫杉醇的半合成工艺 紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。天然植物红豆杉中紫杉醇含量极低，但巴卡亭Ⅲ含量较高，且从中国松科马尾松和粗榧科中国粗榧的树叶中可提取分离丰富的巴卡亭Ⅲ。如此极大增加了巴卡亭Ⅲ的来源，为紫杉醇的半合成提供物质基础。 1、β-内酰胺侧链前体的制备 （1）乙酰基酰氯的制备 制备过程如上，其中原料的投料比为：羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜＝1：3：3，第一步的反应温度为60℃，第二步为70℃。 （2）N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备 在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h （3）基础四元环的合成 合成路线如上图，投料比为：亚胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为1:2:3。且反应应在-20℃下进行。 （4）氧化四元环与水解四元环的制备 先将基础四元环氧化获取氧化四元环（投料比为基础四元环:硝酸铈铵为1:5） 再将氧化后的四元环水解（投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为1:3，溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液，室温下反应） （5）硅化四元环的合成 投料比：水解四元环:三乙基氯硅烷为180:250，室温下反应8－12 h （6）对接四元环的制备 投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺=2:1:2。室温下反应8-12 h 2、母环（巴卡亭III）的保护 以Et3Si作为巴卡亭III的7-羟基保护基且巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:40。 3、紫杉醇的制备 （1）对接反应 该反应在碱性条件下进行，且需严格保持无水无氧，该反应的反应温度为－40℃。 （2）水解反应 加入氢氟酸在0℃反应8小时，然后室温反应10小时，即得白色结晶粉末。