《制药工艺与工程》-瑞舒伐他汀钙 范聪.docxVIP

手性药物-瑞舒伐他汀 一．手性药物的相关概念 手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 二．手性药物的作用差别 由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 三．手性药物的制备方法 随着科学技术的提高，越来越多的制备方法被发现，主要有以下几种方法： 1.从天然产物中提取 2.外消旋体拆分法 3.催化不对称合成 4.生物合成以及化学合成 四．瑞舒伐他汀的相关概念 1.中文名称：瑞舒伐他汀 2.化学名称：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基-甲磺酰-氨基)-嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸 3.分子式：C22H24D3FN3NaO6S 4.结构式： 瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL \t /item/%E7%91%9E%E8%88%92%E4%BC%90%E4%BB%96%E6%B1%80/_blank 细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分, 但其分子的其余结构却与其它同类药物迥异, 其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现较低的亲脂性。 这意味着其被动扩散能力较低, 难于进入非肝细胞。但它却可以通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入, 具有选择性分布并作用于肝中 HMG-CoA 还原酶的特点。 同时其结构的相对水溶性性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素 P450广泛代谢的缺陷, 与其他的药物相互作用机率大大降低。 5.药理作用 1）降血脂作用 罗伐他汀降血脂作用明显 , 一般他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)的水平为 17% ～ 54%。而罗伐他汀的Ⅱ期临床试验结果表明, 剂量为80 mg时, 其降 LDL-C达 65%, 是目前他汀类药物中疗效最好的。罗伐他汀可以增加 LDL受体的数量。 在人肝细胞瘤中, 罗伐他汀提高LDL受体的mRNA量比普伐他汀约多10倍。 2）对肝细胞的选择性作用 源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因, 而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的。 罗伐他汀的主要作用部位是肝脏, 从抑制固醇合成看,该药对大鼠肝脏的选择性要比对外周组织的选择性高, 并且比普伐他汀或辛伐他汀对肝组织的选择性要高。 通过主动吸收过程, 罗伐他汀被吸收到肝细胞中, 它在大鼠肝细胞中对胆固醇的抑制效力比在成纤维细胞中高 1000倍。 3）抗动脉粥样硬化作用 罗伐他汀能降低血脂 , 减少脂质浸润和泡沫细胞形成, 对延迟动脉粥样硬化有利;该药还可通过阻断羟甲基戊二酸通路, 特别是抑制类 \t /item/%E7%91%9E%E8%88%92%E4%BC%90%E4%BB%96%E6%B1%80/_blank 异戊二烯代谢产物的形成而抑制平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡而稳定粥样斑块,延缓动脉粥样硬化的发生、发展。 合成路线 合成路线一： 合成路线二： 合成路线三： 参考文献 [1]Veith,U.Process?For?Preparing?2-Amino-4-(4-FluorpHenyl)-6-Alkylpyrimidine-5-Ca-rboxylate[P].US6579984,1999.07.13[2]Newton?Lee,Compounds?And?Processes?[P].Wo2004054986,2002.12.16[3]Gong,Hai-Peng,Zhang,Yue,Chinese?Chem?Lett?[J].2015,26:667-671[4]Hirai?Kentaro?[JP],Ishiba?Teruyuki.Pyrimidine?derivatives?as?HMG-CoA reductase?inhibitors[P].?EP0521471,1991.07.01 [5]Lim?Kwang-Min.Chiral?lntermediate?And?Process?For?The?Production?Thereof[Р].W