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二、先导化合物的优化方法 采用生物电子等排体进行替换 前药设计 软药设计 定量构效关系研究 * 1、采用生物电子等排体替换 电子等排体 –元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 –扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 * 生物电子等排体 “生物电子等排体” –具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 –有时这也被称作非经典的电子等排体 * 雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 * 一般方法 利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物 * 2、前药设计 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时 称原来的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug） * 前药研究的目的 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。 1、增加药物的代谢稳定性 2、提高作用选择性 3、消除药物的副作用或毒性以及不适气味 4、适应剂型的需要 * 增加药物在体内代谢的稳定性 羧苄青霉素 –对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯 –对酸稳定，可供口服，改善吸收 * 第二节 新药开发的基本途径和方法 The approach and methods in drug research * 新药设计的研究方法 先导化合物的发现 –为寻求新的先导化合物 –类型衍化 先导化合物优化 –寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 –系列设计 * Lead generation Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity. * Lead optimization Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. * 相互关系 先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型， 先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展 两者相辅相成 * 一、先导化合物的发现 一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 *
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