DNA甲基化与肿瘤(安庆).pptVIP

1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制 BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡 BNIP3 启动子 区高甲基化 引起BNIP3 表达沉默 导致细胞逃避 缺氧时的凋亡 2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制 细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb 参与的G1 / S 检测点调控尤其重 要。正常情况下： p16蛋白 CDK4 /6 结合 CDK 复合物与 周期蛋白D结合 阻止 pRb不 能磷酸化 促使 未磷酸化 的pRb E2F 结合 阻止细胞从G1 期进入S 期 起到抑制细胞 生长的作用 2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制 DNA甲基化发生时： p16 基因的启 动子区域甲基化 p16 蛋白表达 受到抑制 TGFβ生长抑制信 号通路失去作用 肿瘤细胞 异常生长 在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因启动子的甲基化，p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用。 3.DNA甲基化与诱导新血管生成机制 新血管的生成是癌症发生中重要的步骤，新血 管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质，再通过血管内皮生长因子(VEGF) 来诱导血管生成 组织金属蛋白 酶抑制剂3 （TIMP3） 抑制金属蛋 白酶的活性 与VEFGR2 结合 阻止 血管生成 肿瘤细胞中TIMP3 的下调有一部分原因是由于启动子 区域的甲基化引起的 4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制 癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关； 端粒酶可以利用RNA 逆转录DNA，解决DNA 复制时末端缺失的问题； 正常情况下端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性，而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶； 端粒酶的重要组成部分—人端粒酶逆转录酶(hTERT) 的活性与端粒酶活性高度相关。 4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制 DNA甲基化发生时： 启动子区域特异 性位置甲基化 人端粒酶逆转录 酶（hTERT）激活 端粒酶活 性升高 癌细胞无限复制 潜能激活 既往认为hTERT 的激活依赖于启动子区域的甲基化，是至今唯一发现的因甲基化而激活的基因。但最近的研究表明，引起hTERT激活的启动子甲基化有位置特异性，即与启动子特定部位的甲基化及相关区域整体的非甲基化相关 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来这方面的研究进展迅速，细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关． 正常情况下，由α-连环蛋白把β-连环蛋白和E-cadherin 固定到胞内肌动蛋白纤维上来加固细胞连接 E-cadherin表达下降是通过启动子区域的甲基化来实现的 氮胞苷( DNA 甲基化酶抑制剂) 可以上调E-cadherin的表达 转移的癌细胞E-cadherin 普遍表达下降 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 KiSS-1 是近年发现的一个重要的肿瘤转移抑制基因 KiSS-1 促进E-cadherin 表达 抑制IV 型 胶原酶 抑制 肿瘤转移 启动子甲基化所导致的KiSS-1 表达抑制在胃癌、膀胱癌、肝癌的转移中都有重要的作用 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 抑癌基因LZTS1 在一项针对乳腺癌的研究中发现，抑癌基因LZTS1 的启动子甲基化所导致的表达下降与乳腺癌的淋巴结转移相关． LZTS1 启动子区甲基化引起的表达下降在前列腺癌、非小细胞型肺癌、胃癌、乳腺癌中都与预后不良相关 5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制 DFNA5 是一个新发现的乳腺癌相关基因 DFNA5 甲基化后， 其表达抑制 正常情况下可以 促进细胞淍亡 导致肿瘤细 胞转移几率增大 DNA 去( 低) 甲基化与癌症 与癌症发生过程中DNA 的甲基化不同，DNA的去甲基化包括： 1. 特定基因的甲基化水平降低 2. 基因组范围整体DNA 甲基化的降低 （1） 影响染色体稳定性和基因组完整性 （2） 影响重复序列的表达 DNA 甲基化与癌症的诊断 表观遗传学的改变是细胞癌变的重要特征之一，因此，细胞DNA 甲基化的变化可以作为癌症早期诊断的重要依据 细胞DNA甲基化水平的检测: 甲基化特异的PCR 技术( methylation-specific PCR，MSP) 由于MSP 的高敏感性，对于癌症的早期诊断鉴别非常有利 DNA 甲基化与癌症的诊断 在许多癌症中都已经发现了癌症相关基因甲基化水平的改变：如 外周血细胞的DNA 低甲基化与膀胱癌的发生密切相关 CDH13、MYOD1、MGM