铂类药物新进展.pptxVIP

铂类药物新进展第2页/共83页前 言 众所周知，铂类药物是临床肿瘤治疗中应用广泛的药物之一，对改善肿瘤患者的生存率及预后做出了不可抹灭的贡献，但同时也带来了许多不良反应。第3页/共83页一、铂类药物的发展历史第4页/共83页首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象实验:电场对细菌生长的影响美国 Rosenberg 20世纪60年代揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕 第5页/共83页筛选类似物肿瘤临床试验治疗肿瘤1969年抑制细胞 实验数千种铂化合物28种10种获上市仅4-5种广范应用第6页/共83页铂类药物的发展阶段奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）1996年（德国上市）奈达铂（Nedaplatin， 254-S）1995年（日本上市）卡铂（Carboplatin，CBP）1986年（英国上市）顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）1978年正式上市1971临床实验第7页/共83页二、铂化合物的作用机制和种类第8页/共83页 不受机体控制 连续分裂（一）癌症发生的机制病毒、真菌、亚硝胺、无机物、放射线等致癌因子正常细胞恶性增殖细胞第9页/共83页（二）铂类药物作用机理J.Welink, et al. Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.2. Aristides G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.第10页/共83页1）链内交联（主要方式）DNA复制受抑制铂与DNA作用的形式 2）链间交联3）DNA-蛋白质分子间交联 致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡 可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物（二）抗癌机制第11页/共83页（1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是DNA。 在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式 与DNA等生物大分子结合形成共价键。NH3 NH3 ClNH3 NH3 H2O+Pt(II)Pt(II)G+ 2H2O+ 2Cl-PtGClH2O+DNAStrand Cisplatin DDP Reactive complex第12页/共83页结构式的变化当DDP作为平面四方形的简单结构被 发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始 不懈努力地在以铂为中心的结构上极 尽变化第13页/共83页（三）铂化合物种类顺铂类：DDP、SKI2503R、Nedaplatin卡铂类：CBP、DWA2114R、Enloplatin、 NK121、Zeniplatin奥沙利铂类：L-OHP、L-NDDP四价铂化合物：Iproplatin、Ormaplatin JM216第14页/共83页顺铂氨基基团- Cl。卡铂环丁二羧酸基团取代Cl。奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。乐铂1,2二氨甲基环丁烷 --- 乳酸基团奈达铂甘醇酸基团-取代Cl。第15页/共83页其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性 2）克服DDP在治疗过程中的耐药性 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱 第16页/共83页已上市铂类的比较顺 铂卡 铂奥沙利铂奈达铂 乐 铂 批准上市的抗瘤谱广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂基本一致结肠癌直肠癌胃癌卵巢癌肺癌鼻咽癌食管癌卵巢癌 胃癌 乳腺癌 小细胞 肺癌 主 要 毒 副 反 应胃肠道毒性及耳肾、肝毒性明显骨髓抑制，主要为白细胞下降周围神经毒性血小板下降、胃肠道及耳、肾毒性低于顺铂主要为血小板下降胃肠道反应中等 用 量 （mg/m2） 80-100300-400AUC=5-6 130 80-100 50第17页/共83页顺氯氨铂奈达铂卡铂(四)、铂类药物在临床的应用肿瘤奥沙利铂,乐 铂第18页/共83页（1）顺铂 结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式 无抗瘤活性。 第19页/共83页经尿排出：主要方式，24h排出18～ 34％，5天后仅排出27～54％药代动力学 特点胆道排出：少部分以结合形式存于血浆，24h结合率超过90％，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短第20页/共83页DDP上市至今已近40年， 但仍是目前应用最广泛的药物之一晚期非小细胞 肺癌头颈癌非霍奇金 淋巴瘤侵袭性膀胱癌 骨肉瘤顺铂食管癌 胃癌卵巢癌宫颈癌第21页/共83页（2）卡铂（Carboplatin、CBP） 结构特点：环丁二羧酸基团取代 DDP分子上的两个氯离子，增 加了化合物的水溶性。 药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关 第22页/共83页1.卡铂的特点 与DDP比较，CBP有以下特点： 1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为 骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；2）CBP几乎全部经由肾小球滤过，