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长期毒性作用及其试验方法要点第1页/共82页 第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法第2页/共82页 第一节基 本 概 念 和 目 的第3页/共82页一、定义 长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。 急性毒性试验是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的毒性反应。1给 药 的 期 限 不 同23第4页/共82页长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别/20123第5页/共82页长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别给 药 的 期 限 不 同给 药 的 剂 量 范 围 不 同/20第6页/共82页 蓄积作用 (accumulation action) 当较长时间连续、反复给药时，如果给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，即蓄积作用。 第7页/共82页 蓄积作用的表现形式作用量积蓄功能性蓄积123第8页/共82页长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别给 药 的 期 限 不 同给 药 的 剂 量 范 围 不 同观 察 的 毒 效 应 不 同/20第9页/共82页二、目的与意义34512预测受试物可能引起的临床不良反应判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围提示临床试验中需重点监测的指标为临床试验中的解毒或解救措施提供参考第10页/共82页长期毒性试验的目的第11页/共82页长期毒性试验的意义 了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。第12页/共82页第二节试 验 设 计 原 则 及 方 法第13页/共82页一、一般原则和要求基本原则全面、严谨、合理整体性随机、对照、重复第14页/共82页一、一般原则和要求基本原则长期毒性试验不能与药效学、药代动力性和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和研究结果。长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。整体性第15页/共82页一、一般原则和要求总体原则选用两种实验动物三个剂量给药途径应与临床拟用途径相同第16页/共82页一、一般原则和要求总体原则选用两种实验动物 至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。第17页/共82页一、一般原则和要求总体原则三个剂量剂量至少分为高、中、低三个档次。高剂量组应能充分反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或已知药物毒性对照组。第18页/共82页一、一般原则和要求总体原则给药途径应与临床拟用途径相同 口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为每天1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各剂量组采用等容量不等浓度给药。特殊情况另作说明。第19页/共82页二、实验动物 理想动物的标准：对受试物的生物转化与人体相近；对受试物敏感；已有大量历史对照数据。第20页/共82页二、实验动物 1.种类及品系☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。第21页/共82页二、实验动物 1.种类及品系☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。Wistar大鼠SD大鼠 近亲繁殖鼠？杂交鼠？第22页/共82页二、实验动物 1.种类及品系☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。 一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗 第23页/共82页二、实验动物 1.种类及品系☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在呼吸系统的解剖学和生理学方面比其它动物更接近人类。☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。第24页/共82页第25页/共82页第26页/共82页 Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小