FDA原料药现场检查483实例.ppt

* 设施和设备 负责维护的员工当着工厂经理和FDA检查员的面无法用专用工具打开螺栓。没有每个设备的清洗记录，并且批记录文件仅仅记录所有的设备作为这一条生产线被清洗过。 * 水系统中的球阀 原料药生产过程关键步骤的超滤水系统很多地方(原料药的成品区)使用了球阀。这些阀门在超滤水系统中有潜在的死角。(该原料药用于进一步加工成生产注射用无菌产品。) * 设施和设备 整个纯化/超滤水系统用的是ABS塑料管道和弯管接头，通向不锈钢储槽的ABS塑料与同样材料的法兰相连接。据称，管道中的水是在进入储蓄水箱之前在当系统没有生产水的时候会放掉，然而，注意到ABS管道到法兰的斜度不可能提供充分的放空，因此有可能促使微生物膜产生。 * 批生产记录(1) SOP要求用于生产的批生产记录是总记录复印件，然而，对已生产批次检查发现: 批生产记录并不是原版记录的准确翻版。 在以下几个步骤在给出总记录中缺少的指导操作细节: * 批生产记录(2) 原料药的总生产和批生产记录存在缺陷，不需要记录所有的重要步骤，并且很多情况下都是不清楚的。 * 生产设备描述(1) 第四步的总生产记录并未详细说明磨粉速度和选择的筛网，并且这些信息在批生产记录中也未出现。另外，总记录也没有说明过筛时选择的筛网。 * 稳定性指示性分析方法(2) 没有强制降解研究数据证明检测原料药稳定性的测试方法是稳定性指示性的。 管理人员表示，在过去进行该项研究，工厂没有保留原始数据。 * 稳定性指示性分析方法(3) 没有样品制备，强化处理或实际测试的记录。 没有强制处理后的小样品送到一个委托实验室进行峰纯度研究记录。 * 仪器操作 检测原料药相关物质的规程要求记录时间不小于原料药保留时间的2.5倍。审核以往数据显示，杂质会在原料药保留时间5倍时被洗脱下来。按照这样规程要求时间来进行色谱操作，杂质不能检测出来。 * 实验室分析 对一些来自USP原料药个论的测试方法，要么未做检测，要么未按照USP方法检测。举个例子，紫外鉴别实验没有做，在批记录上的红外鉴别仅仅是先前的有“代表性”的那批数据的拷贝。在对检查的三个批号中，对某一个杂质的测试都没有做。同样结晶性测试也没有做。 * 超趋势数据(OOT) 三个连续验证批次的稳定性测试中OOT调查的结论是不同的分析人员在不同的仪器上操作的原因。 分析人员受过培训，仪器经过校验，因此认为适合测试。 没有相关文件支持调查结论。 结论认为这种方法不耐用，然而，调查并没有指出所有其它先前测试的重要性。 * 分析程序审核 相关物质的规程中存规程中存在一些审核时没有发现的错误。包括标准储存液浓度不正确，及低浓度标准液制备中被错误稀释。 * 资料保存 跟踪调查6个月的稳定样品中的一项超标结果时发现，分析人员在报告单上报告“测试不合格”，并且将其上交组长，然而没有采取任何举措。据实验室经理说，那份报告单一定是丢失了，无法找到已经两个多月了。 * 实验室偏差调查(1) 没有建立对实验室偏差进行调查，审核，趋势分析的书面规程。 * 实验室偏差调查(2) 调查某产品发现，当一份过期标准参考溶液引入了未知峰的时候，HPLC含量分析没有继续进行。这个公司有该标准参考溶液15天内稳定性数据，然而监督员称:“我们一般不会使用如此陈旧溶液。因为标准品很贵我们才这样做的。 * 超标数据调查(1) 企业在对原料药两个连续批次的含量，有关物质及残留溶媒的超标结果进行调查时，只核实有没有实验室误差以及结果是否有效。 没有评价来确定造成多个关键规格标准失败的根源，也没有扩展潜在影响的其它批次。采取的唯一措施是进行返工，并将其卖到本地市场而非美国。 * 超标数据调查(2) 企业接到了对原料药某批次的投诉，其在相关物质测试中，单个最大相关物质测试不合格。原料药制造商调查该日期原始测试记录，发现分析人员将最大相关物质峰选错了。 该项调查没有延伸到其它批次。在审核现在的测试结果，发现该分析员在几个其它批次的测试中犯了同样的错误。企业调查中没有发现这一点。 * 超标数据调查(3) 现场检查一个原料药效价的超标数据发现，其仅仅依赖于对一个新样品的测试就认为数据无效。在SOP有如下说明: 如果未能辨识造成OOS的原因，那么由另第二个分析人员测试第二份样品。 如果第二份样品合格，那么就下结论是原始取样有缺陷。 * 超标数据调查(4) 如果第二份样品不合格，实验室管理人员才准备一份抄送QC以及QA的OOS报告。 SOP没有提出重新检测原始样品。 * 超标数据调查(5) 企业对OOS测试结果的调查规程: 没有调查的日志、文件或其它记录 年度产品审核不包括对这些调查的审核 SOP中没有设立完成OOS调查的时间要求 * 超标数据调查(6) 现场检查发现了很多OOS的含量结果，包括某批不同样品，也有一个阶段其它两个批次样品的。有些