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关于天然产物生物转化 第1页，共33页，编辑于2022年，星期日 一、引言 生物转化是一种以生物工程方法，以微生物或酶进行的有机化学反应。例如，在非活性碳原子上引入羟基： 醋酸化合物 氢化可的松前体 第2页，共33页，编辑于2022年，星期日 再例： 喜树碱 10-羟基喜树碱 在温和及中性条件下进行水解： 青霉素 青霉胺 青霉胺的左旋体具有治疗风湿的功能，而其右旋体有致特变的作用。 第3页，共33页，编辑于2022年，星期日 又如： 第4页，共33页，编辑于2022年，星期日 再如生物转化在脱氢方面的应用，抗炎药物乙酸强的松可由乙酸可的松C-1,2位去氢制得，它的抗炎作用比乙酸可的松强3~4倍，副作用也小。以前用二氧化硒法脱氢，收率低，而采用简单节杆菌脱氢，收率高达85%左右。 应用酶法，反应可以在温和条件下进行，且收率高。 由于生物转化在温和条件下进行，选择性高，立体专一性强，方法简便，故越来越受到有机化学家、微生物学家和药物化学家的重视。 下面结合天然产物研究的一些实例作些阐述。 第5页，共33页，编辑于2022年，星期日 二、生物转化应用于甾体药物合成 1.甾体药物与甾醇生物转化 (1) 甾体药物 甾体药物是制药工业中极为重要的产品，它包括性激素、避孕药、肾上腺皮质激素、同化激素等。例雄激素睾丸酮，雌激素炔雌醇甲醚，孕激素双酯炔诺酮，避孕药甲基炔诺酮，皮质激素氟烃氢化泼尼松，同化激素去氢甲睾酮等。 第6页，共33页，编辑于2022年，星期日 1968年，全世界约70%的甾体药物是从墨西哥产的薯蓣皂素作起始原料进行生产。下图表示由薯蓣皂素及中间体ADD出发生产的甾体激素。 第7页，共33页，编辑于2022年，星期日 第8页，共33页，编辑于2022年，星期日 第9页，共33页，编辑于2022年，星期日 近年来随着新甾体药物的发现，生产的发展，生产规模的扩大，原料需要量也逐年增加；另一方面由于不合理的采掘，造成资源逐年短缺，植物中皂苷含量下降，使在国际市场上供需间出现矛盾，薯蓣皂素的成本飞涨。日本及美国的一些学者着手进行扩大资源的研究。 (2) 甾醇生物转化 自然界存在着极为丰富的甾族化合物，如胆固醇、β-谷甾醇等，其结构与甾体药物相近，利用这些甾体资源的关键是使C-17位侧链降解，并进行羟化、脱氢、芳构化等一些反应。大家都知道，以CrO3氧化，使侧链降解获得17-酮基化合物的方法，收率9%，无实用价值。国外一些学者用生物转化的方法，达到了C-17位侧链降解这一目的，并可在甾核结构上一些非活性部位发生羟化、脱氢、环氧化等反应，从而获得所需的甾体药物。 第10页，共33页，编辑于2022年，星期日 例一些常见甾体资源： 一般认为胆固醇经过体内生物转化，即在酶的作用下，使其侧链降解，并经过其它的一些转化而产生各种化合物，具体过程见下图所示。因此，人们预料也许微生物也具有各种酶能使侧链切断。 第11页，共33页，编辑于2022年，星期日 第12页，共33页，编辑于2022年，星期日 ADD的进一步分解： 第13页，共33页，编辑于2022年，星期日 2. 甾体侧链的选择性降解 甾醇代谢过程中，希望某中间体累积，一般可采用诱变，使微生物失去进一步分解该中间体的能力；或加入酶抑制剂，使参与该反应的酶失活。 (1) 通过诱变技术选择性降解甾体侧链 通过诱变技术得到选择性降解甾体侧链而不导致甾体母核破坏的生化阻断突变株。诱变一般是采用物理方法如紫外线照射，化学诱变剂如N-甲基-N’-亚硝基胍等。 由诱变产生生化阻断的突变株中，由于酶的缺损，导致甾体降解不完全，使发酵液中能产生大量积累所需产物的中间体，如4AD、ADD等。 第14页，共33页，编辑于2022年，星期日 (2) 酶抑制剂存在下甾体侧链的选择性降解 甾体化合物如胆固醇等的微生物降解历程是侧链端甲基的羟基化，羟基被氧化形成羧基，羧酸的β-氧化而导致碳链的缩短。当侧链断裂以后，发生9位羟基化，接着B环的开裂，再进一步分解而产生二氧化碳和水。所以9位羟基化是甾体母核分解的开始，若能抑制9位羟化酶，有可能使ADD积累，供进一步合成其它药物用。 已知9位羟化酶是单一氧化酶，具有几个蛋白质并形成一个电子转移链，其中有的蛋白质是以Fe2+作为必需金属离子的蛋白质，除去或取代了这一金属离子就使酶完全丧失活力