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国家自然科学基金申请书 2010 版 查看报告正文撰写提纲 报告正文 （一）立项依据与研究内容 1. 项目的立项依据 肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension，PAH)是不同病因导致的以肺动脉压力和肺血 管阻力升高为特点的一组疾病或临床综合征，发病率和死亡率很高，其发病机制主要为血管收缩、 血管重构和血栓形成 【1，2】。如果PAH不加治疗，最终导致右心衰竭、容量负荷增加直至死亡 【3】。通 常肺动脉高压的判定标准为：平均肺动脉压力在静息状态下25 mm Hg，运动状态下30 mm Hg。 PAH有多种分类方法。1998年前，仅分为原发性肺动脉高压 (PPH)和继发性肺动脉高压 (SPH)两大 类。2003年第3届威尼斯PAH会议，将PAH进一步分为：① 特发性PAH(IPAH)；② 家族性PAH(FPAH)； ③ 获得性PAH(APAH)；④ 与重要静脉或毛细血管相关的PAH；⑤新生儿持续性PAH(PPHN)。根据美国 疾控中心的资料，各类型PAH患病率已超过3O～5O人／100万人 【4，5】。 许多慢性呼吸系统疾病或缺氧可引起低氧性PAH：1）阻塞性肺疾病：慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、 囊泡性纤维化/支气管扩张等；2）间质性肺病：特发性间质性肺炎等；3）肺泡换气不足：肥胖通气 不良综合症神经肌肉病等；（4）睡眠障碍性呼吸：睡眠呼吸暂停等；（5）久居高山或高原；（6） 发育异常/新生儿肺疾患 【6】。 PAH的发生机制复杂。特发性和家族性PAH主要与BMPR2等基因突变有关 【7】。众所周知，肺血管 收缩是PAH的早期组分，由细胞内钙增加触发，信号传导通路主要包括PKC、Rho激酶和环磷酸腺苷 （cAMP和cGMP），钙库操纵性钙通道和电压门控性钾通道 （见图1）【8】。 图1 肺动脉平滑肌细胞的钙稳态调节机制 在高肺血流、低氧、毒物等病理条件下，血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞以及血小板和 单核巨噬细胞分泌血管活性介质的平衡失调，可促进血管收缩、血管重构以及血栓形成（图2）【1】。 PAH发生的分子机制与血管舒张和收缩因子失衡、骨形态发生蛋白II型受体 （BMPRII）信号通路 激活、弹性蛋白酶活化、钾通道功能障碍、线粒体异常、瞬时受体电位钙通道（TRPC）激活、AMPK 激活血管壁促炎反应等有关（图3）【9】。 气体信号分子NO、CO、H S及其调节等已成为PAH的研究热点【7】，杜军保等已开展了系列研究。Notch3 2 第 5 页 国家自然科学基金申请书 2010 版 信号传导途径在促进PAH发展中作用开始受到人们重视 （Li XD et al, nature medicine 2009; 15: 1289- 1299）. 近年来，哈医大朱大岭等对15-HETE在低氧性PAH的作用和机制进行了系统研究【10，11】。 图2 各种细胞在肺动脉高压时血管重构中作用 图3 肺动脉高压（PAH）分子发生机制 根据PAH发生的分子机制，人们采用弹性蛋白酶抑制剂、Kv开放剂、TRP通道抑制剂、负性生存 素、他汀类药物、PPARγ 激动剂、各种生长因子受体的抑制剂、肾上腺髓质素、Rho 激酶抑制剂、 内皮祖细胞、环孢霉素A等治疗 【9】。 国内在PAH 的研究是方兴未艾。笔者以 “肺动脉高压”为检索主题词检索国家自然科学基金委 网站，结果显示：最近5 年内得到国家自然科学基金委资助的有关 “肺动脉高压”研究项目合计 37 项，呈逐年增加趋势（05 年 3 项，06 年 4 项，07 年 7 项，08 年 9 项，09 年 14 项），研究内容主要 涉及上述提到的有关因素 【7-11】。 但是，肺动脉高压的研究虽有100多年的历史，其发病机制至今尚未阐明 【1，7，12】。尽管现代化的 治疗明显改善了PAH患者的生理功能和延长了寿命，但其死亡率仍高达50% 【13】。这就要求人们从