CYP450酶与药物相互作用最新版.ppt

;;生物转化（代谢）;生物转化; I相反应（Phase I）： 包括水解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能集团，如-OH、-CH3、-NH2、-SH，通常仅导致水溶性少量的增加。;氧化反应;细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450 酶。 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 ; 复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。 ;P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏。;P450据其氨基酸序列的统一命名;涉及大多数药物代谢的P450酶系;单个P450在药物代谢中的份量;酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其??药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23% ;竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2 ;酶; 由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。 多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征。 一般分为两种表型：慢代谢型 (PM)和快代谢型 (EM)。 PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高。例：日本人约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。 ;代谢性药物相互作用;药物相互作用是导致药物退市的重要原因;;P450酶对心血管药物的代谢影响;辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢。 CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度 CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度（20倍） 中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓、葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度。;氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢，但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍。 瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代谢的弱底物，参与代谢的主要酶为CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低。 普伐他汀基本不被P450酶代谢，因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响;辉瑞制药公司忠告：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性;瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP450 3A4引起的药物相互作用;瑞舒伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变;瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变;P450酶对心血管药物的代谢影响;PPI与氯吡格雷的药代学影响;PPI与氯吡格雷的药代学影响;PPI降低氯吡格雷的益处？;识别高危患者，“按需”使用PPI????对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。????对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPI。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPI。对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。现有研究提示泮托拉唑效果较好。????对于非高危患者，以及高危患者在停用PPI间期，可使用黏膜保护剂（如瑞巴派特）、H2受体拮抗剂（如法莫替丁）。;P450酶对心血管药物的代谢影响;华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。 华法林含2种异构体，其中CYP2C9、CYP2C18、CYP1C19和CYP2A6参与S-华法林的代谢；而CYP3A4、CYP1A2 CYP2C9和CYP2C18参与R-华法林的代谢。 S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要。 ;R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。 一些药物虽然对药理