以酶为靶点的药物设计.pptVIP

第一张，课件共二十九张，编辑于2022年5月 Section 1. Basic Knowledge of Enzyme 分类依据 分类 举例 酶在细胞的位置 细胞表面酶（cell surface enzyme）/胞外酶(extracellular enzyme) 羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMG CoA还原酶) 血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE ) 一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS) 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AcChE) 胞内酶（intracellular enzyme） DNA聚合酶(DNA polymerase) 半胱天冬酶(caspase) 酶催化反应类型 氧化-还原酶(oxidoreductase) 单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)、细胞色素酶(cytochrome) 水解酶(hydrolase) 淀粉酶(amylase)、蛋白酶(protease) 转移酶(transferase) 法尼基转移酶(farnesyl transferase)、磷酸化酶(phosphorylase) 异构酶(isomerase) 前列腺素异构酶(prostaglandin isomerase) 连接酶(ligase) tRNA连接酶(tRNA ligase) 裂和酶(lyase) 碳酸酐酶(carbonate dehydratase)、醛缩酶(aldolase) 第二张，课件共二十九张，编辑于2022年5月 I. kinetics of enzyme-catalyzed reactions （一）底物浓度对反应速度的影响 底物浓度对酶促反应速度的影响 米氏方程 ： 在底物浓度很低的条件下υ与[S]呈线性关系，结果υ = [S]Vmax/KM； 当底物浓度接近饱和时，υ与[S]无关并且趋于最大反应速度Vmax 第三张，课件共二十九张，编辑于2022年5月 II. Interaction of E-I complex 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果(静电作用、范德华力、疏水作用、氢键和阳离子-?键)。 Ki = [E][I]/[E · I] Ki值越小，抑制作用越强。 第四张，课件共二十九张，编辑于2022年5月 Activation and Inhibition of Enzyme I. Activation of Ensyme 1. 酶原的激活:这种无活性的酶的前体称作酶原，酶原向酶转化的过程称为酶原的激活。酶原的激活实际上是酶的活性中心形成或暴露的过程。 2. 酶的变构激活: 其它物质对酶引起的变构效应使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。 3. 酶的共价修饰激活：与某种化学基团发生可逆的共价修饰，从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。 （如磷酸化、脱磷酸化） 第五张，课件共二十九张，编辑于2022年5月 II. Inhibition of Enzyme 抑制剂——失活——活性恢复； 根据抑制剂与酶结合的紧密程度： 1. irreversible inhibition ：不可逆性抑制剂通常以共价键与酶活性中心上必需基团结合，使之失活。 （有机磷——胆碱酯酶） 2. reversible inhibition：可逆性抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆性结合，使之活性降低或消失。（透析、超滤） 动力学角度抑制剂分类：快速可逆，缓慢结合，紧密结合，缓慢紧密结合 Rapid, reversible inhibitors（3类）：遵循米氏方程，根据抑制剂对酶或酶-底物复合物的选择性分类： competitive inhibitors：与底物结构相似，竞争酶的活性中心。 noncompetitive inhibitors：与活性位点之外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，与底物无竞争关系，但酶-底物-抑制剂复合物不能释放出底物。 uncompetitive inhibitors：仅与酶-底物复合物结合。减少了释放产物的量。 第六张，课件共二十九张，编辑于2022年5月 竞争性抑制 非竞争性抑制 反竞争性抑制 竞争性抑制作用使酶的表观KM值增大 非竞争性抑制作用不改变酶的表观KM值 反竞争性抑制作用降低反应的表观KM值 动力学曲线 第七张，课件共二十九张，编辑于2022年5月 Type of reversible inhibitors 缓慢结合抑制剂（