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血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 和血管紧张素受体阻断剂如何选用 郑友祥 刘秀凤 阜宁县中医院 江苏阜宁 224400 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）是机体内最为复杂的循环和局部神经-内分泌-体液调节系统。RAS功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代谢、发育、衰老等体内绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。 1.RAS组成： 肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧张素原水解成血管紧张素I（Ang?I），Ang?I在肺、肾脏等组织中经血管紧张素转换酶（ACE）作用后生成血管紧张素II（Ang?II），Ang?II作用于血管平滑肌的血管紧张素受体，可使全身的微动脉收缩，血压升高。此Ang?II是体内最强的缩血管物质之一，在整个系统功能的发挥中起到头等重要的作用。Ang?II还作用于交感神经末梢的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。Ang?II还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 有专家将Ang?II描述成RAS中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧张素原到Ang?II的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。这其中有生物活性的除了Ang?II外，还包括?Ang?Ⅲ、Ang?Ⅳ、Ang?（1-7）、Ang?（1-9）等，而Ang?II无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。ACE不仅催化Ang?I 生成Ang?II，还同时使Ang?（1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现Ang?（1-7）及缓激肽具有心血管保护作用。有生物活性的血管紧张素与功能各异的不同受体结合，发挥不同的生物学效应。这些受体包括AT1R、AT2R、AT3R、AT4R、Mas、胰岛素调节的氨肽酶（IRAP）等。 2.ACEI与ARB作用机制 ACEI能竞争性地阻断Ang?I转化为Ang?II，从而降低循环和局部的Ang?II水平，抑制其产生的氧化、炎性细胞黏附和纤维化等病理生理效应。?近年来的研究证实ACEI能通过下列3（可能还有更多）种途径发挥其治疗作用，即①抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性阻断Ang?I转化为Ang?II，显著降低循环和组织中AngⅡ水平；②通过ACE2促进AngⅡ降解为Ang（1-7），通过ACE2直接作用于AngⅠ促进其转换为Ang（1-9）再经其他肽酶或ACE转换成Ang（1-7），后者与内源性Mas受体结合发挥扩血管，抑制炎性反应、改善代谢、保护大脑等效应；③抑制ACE活性，减少缓激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列环素和前列腺素E2）的释放，从而舒张动脉血管，也即是ACEI通过阻断RAS和激肽释放酶-激肽系统（KKS）来发挥其综合生理作用。 ARB主要通过阻断AngⅡ与受体（AT1R）结合达到抗高血压的作用。临床研究发现ARB具有降压不影响心率，对细胞内、组织中的受体无影响，长期应用不会引起受体的上下调节，降压是逐渐起效而无首剂低血压反应，撤药后其降血压的效果仍能维持2～3周时间等优点。对不同程度的原发性以及继发RAS系统的高血压均有明确的治疗效果，尤其是很少导致刺激性干咳而深受临床重视。但因ARB主要作用于Ang?II的1型受体，阻断了其缩血管效应，而组织与血液中Ang?II的水平并未降低，它还可与Ang?II的其他受体结合并产生其他生理效应。 体液调节系统的生物分子反应链有一个特征，即是当阻断反应链下游节点时，其上游的反应将发生代偿性增强，相应的生物分子组分将增多并蓄积，尤其是当该生物分子链处于激活状态时，这种效应会更加明显。在相当多的情况下，高血压患者的RAS是处于激活状态的，而这种激活不会因为使用了ACEI或ARB进行治疗而发生改变。当然这种激活不一定是循环RAS，而更可能是局部RAS。当ARB阻断RAS终末环节AT1R时，AT1R之前的上游反应链将明显增强，导致RAS关键组分Ang?II等明显增加。有研究发现ARB治疗8周后AngⅡ水平较基线升高4倍。Ang?II与血管紧张素其他受体结合将发挥怎样的生物学效应，目前的研究还不太清楚。有研究显示冠状动脉AT2R激活可导致斑块不稳定，诱发急性冠状动脉综合征，AT4R被激活有促进血小板聚集和血栓形成，导致心肌梗死风险增高。这也可能是ARB治疗后心血管死亡的主要原因。而ACEI阻断的是RAS中间环节，其上游代偿蓄积的生物分子只有血管紧张素原、Ang?I等为数不多的组分，这些组分不是RAS发生生理功能的终末效应分子，所以预料之外的影响不大。而且ACEI的作用还增加了Ang?（1-7）及缓激肽等，在高血压、冠心病、肾脏病等特定情况下对机体有利的组分