药物工艺路线的设计和评价.pptVIP

黄连素（Berberine，2－47)的合成路线设计也是一个很好的模拟类推法的例子。 它是模拟巴马汀(Palmatine,2-48)和镇痛药延胡索酸乙素（四氢巴马汀硫酸盐，Tetrahydropalamatine sulfate, 2-49)的合成方法。它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有异喹啉环的特点。 第二十九页，共五十七页。 第三十页，共五十七页。 从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。 二氢巴马汀 巴马汀 第三十一页，共五十七页。 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。 第三十二页，共五十七页。 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。 第三十三页，共五十七页。 第三十四页，共五十七页。 第三十五页，共五十七页。 近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料。 第三十六页，共五十七页。 5.光学异构体药物的拆分 分子中具有手征性中心的药物，其立体构型往往是专一的。所谓手性即不对称性。 D L对糖、氨基酸命名比较方便 R S命名规则 1）遵循一定规则，把与手性中心相连的四个原子或原子团（a，b，c，d）确定一个次序，如abcd。 2）将次序最小的基团（d）指向离开我们的方向（对面），然后观察剩余基团的排列。沿最优先基团a到b到c，如果是顺时针方向排列，则为R型（右），反之S型（左）。 第三十七页，共五十七页。 药物手性对映体有四种情况： 1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少见。 2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。 4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D－异构体与呕吐的副反应有关。 故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对映体上市。 第三十八页，共五十七页。 因此，在设计这类药物的工艺路线时，必须同时考虑立体化学控制和分拆问题。 1）不对称合成 难度较大 2）拆分 难度相对容易 在制药工业中，拆分仍然是目前的主要手段。它可分为四种方法： 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法 第三十九页，共五十七页。 1.外消旋体的一般性质 在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。外消旋体是由等量的对映体分子组成。 在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互作用有明显的差异。 （＋）分子对（＋）分子的关系 （－）分子对（－）分子的关系 （－）分子对（＋）分子的关系 第四十页，共五十七页。 ) ) 第一节 慨述 第二节 药物工艺路线的设计 第三节 药物工艺路线的评价与选择 第一页，共五十七页。 第一节 慨述 全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。 药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 第二页，共五十七页。 理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒