药物化学讲义.pptVIP

第十五章 抗肿瘤药 吴振洁 华厦职业学院食品药品安全检测中心 第一页，共二十一页。 1 肿 瘤:机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。 2 肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型： (1)良性肿瘤特点:增殖慢、不转移、易根治、死 亡率低。 (2)恶性肿瘤特点:增殖快、易转移、难根治、死亡 率高。 背景知识： 第二页，共二十一页。 3、恶性肿瘤是常见病，多发病，治疗主要包括外科手术、放射治疗和化学药物治疗（化疗）。 4、抗肿瘤药，即抗癌药。主要通过抑制癌细胞的分裂繁殖来抑制和杀死癌细胞。 5、分类：不是按化学结构，而是按作用原理和来源分类。分成4类（1）烷化剂、（2）抗代谢物、（3）天然抗肿瘤药和（4）其他抗肿瘤药。 第三页，共二十一页。 6 抗癌药的研究及发展简介 用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三种途径被发现或研制出来的。 (1)偶然发现 （ 氮 芥 类） (2)随机筛选 （亚硝基脲类） (3)推理设计 （抗代谢药物） 第四页，共二十一页。 (1)、偶然发现 在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现： 氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂的作用——皮肤起泡糜烂作用。 利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。 氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著的作用。用氮芥治疗癌，被认为是近代 肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。 第五页，共二十一页。 (2) 随机筛选 随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试验，以发现其某种活性。 从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在此基础上发展起来的。 第六页，共二十一页。 (3)推理设计（定向筛选） 偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理设计，或者叫定向筛选。 典型例证: 5-FU的研究 分 子 生 物 学 研 究 揭 示： 尿嘧啶是RNA分子中必备的碱基之一。 放射性同位素标记实验证实： 尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺入正常细胞的快。 根 据 上 述 事 实 设 想:若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗癌细胞的生长。 第七页，共二十一页。 第一节 烷化剂 一、烷化剂（生物烷化剂） 1、作用机理：是抗肿瘤药中应用最早的一类药物，这类药具有高度的化学活性，在体内能与生物大分子，如DNA、RNA和某些酶类中的氨基、巯基及磷酸基等发生烷化反应。又称为生物烷化剂。生物大分子发生烷化反应后，细胞的机构和生理功能发生了变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。 2、毒副作用：抑制肿瘤细胞时也会抑制增长较快的正常细胞，如骨髓细胞、毛发细胞、上皮细胞等造成恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。 第八页，共二十一页。 一、氮芥类 1、根据载体（取代基）的不同分成脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和载体氮芥。 第九页，共二十一页。 2、代表药物---杂环氮芥类的环磷酰胺（癌得星） （1）它是前体药物，在体外几乎无抗肿瘤作用。在正常细胞中的酶作用下，转化为无毒的化合物。在肿瘤细胞中因缺少正常细胞的酶，而分解成对肿瘤细胞有强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。这样它对人体的毒性就比其他氮芥类药物小。 （2）其水溶液不稳定，制剂药做成粉针。 （3）临床应用：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 环磷酰胺 环磷酰胺分解最终产物 磷酰氮芥 丙烯醛 第十页，共二十一页。 第一节 烷化剂 二、乙烯亚胺类（乙撑亚胺类） 1、在研究氮芥类的体内代谢中发现的一类抗肿瘤药。 2、代表药—塞替派（三胺硫酸，三乙烯硫代磷酰胺） 也是前