第五章 消化系统药物.pptVIP

进一步的研究 研究认为，如果拮抗剂的活性形式主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步的研究方向是通过R基和环上取代基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。 提高R基侧链的供电子能力，可使咪唑环的电子密度增加，从而降低其阳离子形式。同时为了使与生物活性有关的性质如立体化学，脂水分配系数变动最小，选用次甲基的电子等排体硫（-S-)代替原侧链中的一个次甲基。于是，合成了硫代布立马胺（Thiaburimamide)。 环上5位供电基可进一步增加环上电子云密度，而且其对1位N的供电效应大于3位N，故可使[1,4]异构体稳定性增大 硫代布立马胺 布立马胺 组胺 Pka值 6.25 7.20 6.52 第三十一页，共六十七页。 得到甲硫咪脲 在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide)。 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用比布立马胺强5倍。活性强度和安全性都达到临床使用的要求。 第三十二页，共六十七页。 甲硫咪脲未能通过临床实验 甲硫米特（商品名）是在布立马胺结构的基础上改进后得到的