基于受体结构的药物分子设计.pptVIP

2013化学诺贝尔奖--多尺度模型;汇报人：zy 指导老师：ws;引言;计算机辅助药物设计的概念;2.3 计算机辅助药物设计的意义;第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide（多佐胺） (治疗青光眼疾病)于1994年上市 Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂 311C90 (治疗偏头痛) ，进入三期临床研究 美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究 ;提 纲 ; 目前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线衍射和多维核磁共振技术，但由于各自的局限性，蛋白质结构的测定速度远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的学科需求，因此产生了蛋白质结构预测方法。;X-射线晶体学(X-ray crystallography);化合物测定须得到单晶 蛋白质结晶 蛋白质-药物复合物结晶 X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象 ;核磁共振技术(NMR);1.2 靶蛋白结构预测的分类;1.2.1.1同源建模; 同源建模步骤： ;1.2.1.2 折叠识别;1.2.1.3从头预测;1.2.2 活性位点的分析方法;提 纲 ;;; 定义：分子对接是通过研究小分子配体与大分子受体的相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体和受体作用的锁钥原理，分子对接可有效确定与靶点受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。;分子对接;分子对接的分类;2.根据对接时配体分子的形式分: 整体分子对接：运用特定搜索算法考察配体分子在受体的结合部位，根据评分函数找出最优组合方式； 片段对接法：将配体分子视为若干片段结构的集合，先将其中一个或机构基本片段放入结合空腔，然后在活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上最优的结合方式。; 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配 ;分子对接的基本原理;目前已开发的分子对接软件有DOCK、FlexX、Affinity 等。 DOCK开发最早、运用最广泛。之前只考虑到了配体与受??的刚性对接，但随着算法的不断优化，后来开始考虑配体柔性 ； FlexX近几年发展迅速，已获得广泛应用。是一种快速、精确的柔性对接算法，在对接时考虑配体分子的许多构象。 Affinity不仅考虑了配体的柔性，而且受体的重要作用部位也可定义为柔性区域，因此计算量较大，比较适合深入考察配体与受体相互作用模式，而不适用于基于分子对接法的三维数据库搜索。;DOCK进行药物设计的基本步骤：;受体的活性位点 ;Oh boy! What a perfect match;对接方法尚需解决的问题：;2.2 虚拟筛选;2.2 虚拟筛选的具体流程; 包括4个步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。 ; 2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要 ;第二步，建立小分子数据库 ;第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。 ;最后一步是命中化合物的后处理 ;通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。 ;实例： SARS冠状病毒3C-like蛋白酶抑制剂的设计;在TGEV（可传播性胃肠炎病毒 ）的主蛋白酶三维晶体结构的基础上，构建了SARS病毒的3C－like蛋白酶三维结构 ;通过序列联配和采用MOLCAD/SYBYL活性位点分析，表明SARS病毒3C-like蛋白酶和TGEV主蛋白酶两者的结合口袋比较类似 ;在SARS病毒3C-like蛋白酶活性位点确定之后，再通过查询MDDR数据库得到了73个蛋白酶抑制剂的小分子数据，对SARS病毒3C-like蛋白酶和TGEV的主蛋白酶进行了分子对接参数的调节和优化。 ;Autodock的经验自由能评价方法进行打分，再根据药物化学家的经验来进行人工挑选，最终对每个数据库选择100个分子进行生物测试，这次虚拟筛选找到300个可能具有抗SARS冠状病毒的候选化合物，发现了7个具有高活性的化合物，进一步的细胞水平的实验，发现5-HT受体拮抗剂具有明显的抗SARS病毒感染和保护细胞的作用，其EC50（半最大效应浓度）值小于10mg/L，这一研究成果已经