抑癌基因RECK在抗肿瘤转移中的作用.docxVIP

【关键词】 reck；肿瘤转移；肿瘤血管生成 肿瘤转移是涉及许多基因变化的一系列复杂过程。细胞外基质的改变和重塑是肿瘤侵袭和血 管生成的基本条件，其蛋白水解需要多种基质降解酶及其抑制物的协同参与才能完成。蛋白水解酶与肿瘤侵袭转移关系最为密切的是基质金属蛋白酶。抑制基质金属蛋白酶对抑制肿瘤的侵袭、生长、转移和血管生成有重要的意义[1]。 reck 是 1998 年日本学者takahashi 等发现的一种新的肿瘤抑制基因，其具有独特的抑制基质金属蛋白酶表达与活性的功能。因此，reck 基因的表达可抑制肿瘤浸润转移及血管生成。1reck 的结构及分布 reck 是由ν ki ras 基因转染到小鼠的纤维原细胞（nih3t3）而克隆到的 cdna 表达中 分离得到的[2]。reck 基因定位于人染色体 9p1213，转录子大小为 4.6kb。reck 的 cdna 编码gpi 锚定的糖蛋白，相对分子质量为110kd，在两个末端都有疏水区，说明reck 可以被排到细胞外，并且通过gpi 连接到细胞表面。而且，reck 富含半胱氨酸（9.2％），暗示了它复杂的二级结构。reck 含有 2 个表皮生长因子样重复结构以及三个类似于丝氨酸蛋白酶抑制剂 （spi）的功能区，它们中的一个与kazal 模体的同感序列配对。 虽然reck 的 mrna 在大多数的人类器官和培养的细胞中都能检测到， 但是在许多肿瘤细胞中却检测不到。例如， reck 在正常的人纤维原细胞株mrc 5 中大量表达， 但在纤维肉瘤细胞株ht1080 中却不表达。近年来 研究 表明，在一些肿瘤组织中（如结肠癌和乳腺癌中）， reck 的表达下调， 而在周围的非肿瘤组织中表达却不下调。 2reck 抑制肿瘤侵袭及转移的机制 reck 可以抑制基质金属蛋白酶（mmps），从而抑制肿瘤的侵袭和转移。mmps 由 20 多个锌依赖性内肽酶组成，是 影响 肿瘤侵袭和转移的关键酶。mmps 在肿瘤细胞与细胞外基质之间相互作用，可以降解基底膜和细胞外基质，促使细胞侵袭周边结缔组织进入脉管系统，最后到达继发组织器官扩展性生长。mmps 对原发肿瘤和继发肿瘤的生长有促进作用[3]。众多研究表明，mmps 过度表达与肿瘤的恶性程度密切相关。reck 通过抑制mmps 的生物活性可以阻碍肿瘤转移的目的[4 7]。 reck 调节 mmp 9、mt1 mmp 和 mmp 2 表达。在纤维肉瘤细胞株ht 1080 中，reck的恢复表达可使pro mmp 9 表达减少 [8] ，并且会使活化的 mmp 2 释放减少[9]。reck抑制 pro mmp 9 的表达机制 目前 研究较少，takahashi 等研究证明，体外 reck 可以与 pro mmp 9 微弱的结合。另外的研究表明，在reck 是否表达的细胞中，mmp 9 的 mrna无差别。说明reck 抑制 pro mmp 9 表达是在转录后水平。reck 通过抑制mmp 2 活化过程来抑制 mmp 2 的释放。活化的mmp 2 还可以作用mmp 2 的中间体，使活化为mmp 2。reck 可以抑制mt1 mmp，使mmp 2 中间体产生受阻。而且，reck 还可以抑制活化 的 mmp 2，使其不能激活mmp 2 中间体，产生活化的mmp 2。关于reck 对其他的mmps家族其他成员间的相互作用研究还不多，因此 reck 的特异性靶点还未研究清楚。研究表明当在无内源性 reck 表达的肿瘤细胞（如 ht1080，b16）中，使 reck 恢复表达，这些肿瘤细胞的侵袭和转移能力明显被抑制了[8]。这些观察与临床观察基本一致，证明了在reck 表达的 肿瘤与肿瘤的恶性程度存在着相关性。国外临床研究发现，reck 作为一个独立因素与肝癌， 胰腺癌等的预后密切相关，肿瘤组织中 reck 表达阳性的患者预后均好于表达阴性的患者[10～13] 。 3reck 抑制血管生成的机制 reck 基因与血管生成密切相关，reck 的适量表达能抑制血管生成[14，15]。在 reck 基因敲除的小鼠胚胎期，在血管及周围组织中不表达reck，这时新生血管形成，但是血管的成熟受到限制。在野生型的小鼠胚胎中，在血管细胞中reck 表达，但周围组织中reck 表达很低。在这种情况下，血管的完整性没有破坏，血管芽生也没有抑制。但是在reck 恢复表达的ht1080 肿瘤中，血管形成存在缺陷。这种缺陷是由于抑制了血管的芽生。 在reck 表达缺失时，mmps 的表达会导致细胞外基质的大量降解，会使血管结构完整性减弱。这样就会阻碍早期血管 网络 的成熟。在 reck 高表达时，mmps 的活性减小，细胞外基质不能降解，并且抑制早期存在的血管生长和新生