利尿剂抵抗机制及处理课件.pptVIP

10.应用新型利尿剂 改用或联用托伐普坦(tolvaptan)：常规利尿剂会激活神经内分泌激素并进一步刺激血管加压素的不适当释放，引起更多的游离水潴留和渗透压下降，所以对于失代偿性心衰患者低钠血症的治疗比较困难。而托伐普坦是一种新型加压素V2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留的有效方法，并可减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试验证明了其安全有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量、改善充血相关症状。 利尿剂抵抗处理 10.应用新型利尿剂 研究表明，此药加用后第1天即可见到明显利尿效果；其剂量以7.5~30mg/d为宜，一般疗程为7~14d。但与袢利尿剂联合应用时，超过15mg/d的剂量则没有必要。此药尤其适合于合并低钠血症的利尿剂抵抗患者，即使在合并明显肾功能不全的患者亦可有效。 利尿剂抵抗处理 托伐普坦和主要利尿药作用机制 11.联合rhBNP 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。 利尿剂抵抗处理 人脑利钠肽（hBNP） BNP主要在心室肌细胞合成，以PreproBNP（134个氨基酸）存在于心室肌细胞的分泌颗粒中，切去N端26个氨基酸，成为 ProBNP （108个氨基酸），经furin的作用分解为无活性的NT-proBNP （76个氨基酸）及有活性的BNP （32个氨基酸） 利尿剂抵抗及处理 心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿。利尿剂是心力衰竭治疗的基础用药，但有研究表明近25%～30%的心衰患者会发生利尿剂抵抗，尤其在中度或重度心衰患者，利尿剂抵抗的发生率更高，并且存在利尿剂抵抗的患者近期及远期死亡率均明显增高。 利尿剂抵抗现状 指每日静脉呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量,但仍不能达到合适的尿量 指在适宜的剂量下,体质量减少不能达到每天0.5~1kg 急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象 在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态 利尿剂抵抗定义 利尿剂抵抗的定义目前尚未统一,缺乏标准化的定义 常用利尿剂 在心衰中利尿剂抵抗的发生机制十分复杂，包括利尿剂吸收延迟、利尿剂分泌到肾小管的量减少、肾脏远曲小管内皮肥厚、肾功能恶化、心肾综合征的进展以及机体对内源性钠尿肽敏感性下降等 利尿剂抵抗机制 1.利钠反应减弱或消失 多因长期使用利尿剂导致容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。 利尿剂抵抗机制 2．低钠血症 由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症，低钠血症通常伴有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的时候是由于严重心衰导致对渴感的刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损。当患者对控制水摄入依从性差时，这个问题尤为突出。心衰患者的低钠血症生存率低，并且是病情进展的标志。 利尿剂抵抗机制 3．低蛋白血症 大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白结合）、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此，这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌到肾小管官腔发挥作用。心衰病人常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足，导致低白蛋白血症可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性状态转化。此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善利尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。 利尿剂抵抗机制 4.肾功能受损 无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。 在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子/Na＋-协同转运体）能力下降，襻利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。 而襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制––管球反馈，导致肾功能下降。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。 利尿剂抵抗机制 5．利尿后钠潴留或反跳(rebound) 服用短效