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CRE感染的治疗原则与药物概述 目录 TOC \o 1-3 \h \z \u CRE感染的治疗原则与药物概述 1 耐药相关概念 1 CRE感染的抗菌治疗原则 1 CRE感染主要治疗药物 2 双碳青霉烯治疗（DCT） 2 阿维巴坦（Avibactam） 2 法硼巴坦（Vaborbactam）和雷利巴坦（Relebactam） 3 替加环素（Tigecycline） 3 伊拉瓦环素（Eravacycline） 3 氨基糖苷（Aminoglycosides） 4 拉唑米星（Plazomicin） 4 黏菌素（Colistin） 4 磷霉素（Fosfomycin） 4 耐药相关概念 1. CRE最新定义肠杆菌科细菌满足以下任一条件，该菌即为CRE：①对任意碳青霉烯类抗菌药物耐药，亚胺培南、美罗培南或多利培南的最低抑菌浓度（MIC）≥4 mg/L或厄他培南MIC≥2 mg/L；②产生碳青霉烯酶：③对于天然对亚胺培南非敏感细菌（如摩根菌、变形杆菌属、普罗威登菌属）需参考除亚胺培南外的其他碳青霉烯类抗菌药物的MIC。 2. β-内酰胺酶分类结合β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法）和β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），临床最常见的是以下三类：ESBL、Ampc、碳青霉烯酶。碳青霉烯酶又分为OXA酶、丝氨酸碳青霉烯酶、金属酶。 CRE感染的抗菌治疗原则 （1）临床无菌标本分离到CRE，多为致病菌，病死率高，应及时给予有效的抗菌治疗，如为血流感染，应尽力寻找、积极处理感染源。如为非无菌体液分离到CRE需区分定植还是感染。 （2）抗感染治疗包括单药治疗和联合治疗，由于CRE有效治疗药物有限，应尽可能根据药敏结果结合感染部位选择抗菌治疗方案。单药治疗可根据感染部位抗菌药物浓度、抗菌药物特点及MIC值选择敏感抗菌药物。但CRE感染常需联合使用抗菌药物，尤其是血流感染（目前除头孢他啶/阿维巴坦敏感的可以单药治疗）、中枢神经系统感染和同时存在多部位感染的患者。 （3）根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药物的滴注时间等。 （4）肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应做适当调整。 （5）抗菌药治疗的疗程取决于感染部位、感染严重程度、基础疾病、药物对CRE的抗菌活性以及感染源控制等多方面因素，疗程一般较长。 CRE感染主要治疗药物 体外药敏结果显示，CRE通常只对替加环素、多黏菌素和新型β?内酰胺酶抑制剂复方制剂如头孢他啶/阿维巴坦等敏感性高，对绝大部分β?内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类均高度耐药，对喹诺酮类也高度耐药，对氨基糖苷类耐药性不一。 双碳青霉烯治疗（DCT） 包含了厄他培南的双碳青霉烯治疗（大剂量美罗培南或多利培南）。静脉注射亚胺培南制剂稳定性差，影响了静脉输注时间的延长。研究显示，厄他培南对KPC酶的亲和力较高，从而保护第二种碳青霉烯药物不被KPC酶水解。 意大利学者开展的一项针对ICU重症感染患者的研究纳入48例含有DCT（2 g厄他培南+6 g美罗培南）的患者以及96例标准方案（抗生素包含黏菌素、庆大霉素和大剂量替加环素）的对照组（ST）。结果显示：DCT组的临床治愈率高于ST组，DCT组的微生物清除率高于ST组。单因素分析显示：ST组患者28天死亡率明显高于DCT组（47.9% vs. 29.2%，P=0.04）。多因素分析显示：DCT与28天死亡率的降低有关（ORR 0.33，95%CI 0.13～0.87）。但60天死亡率无统计学差异。 阿维巴坦（Avibactam） 阿维巴坦是近年新上市的药物，其对丝氨酸酶A类和C类有效，且能覆盖一部分D类酶，但对金属酶无效。 CAZ-AVI是阿维巴坦与头孢他啶组成的新型酶抑制剂复合制剂，能覆盖A类和C类β-内酰胺酶以及部分D类酶。与传统β-内酰胺酶抑制剂相比，新型酶抑制剂的抑酶谱更广。在目前使用的酶抑制剂中，阿维巴坦的效果最强。但也有研究发现，在使用CAZ-AVI过程中出现了因KPC酶蛋白突变而导致的耐药主要发生于KPC-3。在我国主要为KPC-2，耐药风险可能更低。 一项关于CAZ-AVI的临床研究纳入了使用CAZ-AVI治疗的38例患者，并根据患者临床和微生物治愈情况进行了分组，结果发现KPC组患者生存率高于OXA-48组患者（73.9% vs. 38.5%，P=0.07）。这也提示我们，CAZ-AVI对OXA的作用有待进一步验证。 法硼巴坦（Vaborbactam）和雷利巴坦（Relebactam） 法硼巴坦是硼酸衍生物，抑制A类和C类KPC。雷利巴坦是非β-内酰胺酶结构的β-内酰胺酶抑制剂，具有广谱的抗β-内