羟基氧化方法.docxVIP

通过化学氧化与脱氢，可以合成诸如醇、醛、酮、醌、羧酸等含氧化合物以及不饱和结构(如芳烃)，是实现官能团转化的重要方法，在药物合成反应中占有重要地位。 其反应对象涵盖了从烷烃、烯烃到醇、醛等多种化合物，而氧化剂更是林林总总。本章内容，以氧化对象为线索，讨论药物合成中氧化反应。 烷烃的氧化 芳甲烷的氧化 芳甲烷氧化可称为侧链氧化，在通常的氧化条件下，芳环一般是稳定的。 氧化芳甲烷可以获得苄醇、芳甲醛和酯等化合物，是将芳烃上的相对惰性的烷基转化为活性官能团的有效方法。 氧化为醇和酯 芳甲烷氧化时易发生深度氧化，但使用硝酸酸铈铵((NH ) Ce(NO ) ,CAN)或四乙酸铅 4 2 3 6 (Pb(OAc) ,LTA)及四三氟乙酸铅(Pb(OCOCF ) )一般可获得满意结果。 4 3 4 在含水乙酸中，可生成醇，而醇将部分地被进一步氧化为醛。LTA 的氧化能力弱于CAN， 且不够稳定。 其反应可能为自由基机理。 对位供电子基取代的甲苯的反应活性更高，这与自由基的稳定性顺序一致。 如果是单取代的芳甲烷(苄位仅有一个氢原子)，可使用更强的氧化剂，如 10-甲基蒽酮可被 2 230%H O 2 2 氧化为醛 3 2 2 2直接氧化芳甲烷为醛的适宜的氧化剂是CAN(+含水乙酸)、CrO -Ac O 和 CrO Cl (Etard 反应) 3 2 2 2 CAN 作氧化剂的机理可能为：水与CAN 得到羟基自由基，再与苄基自由基结合得到苄醇； 然后再氧化下一个氢，得到双羟基苄基化合物(水合醛)，最后脱水得到醛。 Etard 反应的自由基机理与此类似(形成双铬酸酯然后水解得醛，略)，其离子历程为： (2) 氧化为酮和酸 直接氧化苄位亚甲基为酮的适宜的氧化剂是CAN(+硝酸)和Cr(VI)盐催化的过氧化物。 CAN(+硝酸)氧化的反应机理可能与氧化苄甲基为醛的机理类似，也就是氧化得到水合酮， 再脱水。 3Cr(Ⅵ)盐催化的过氧化物氧化的反应机理可以是自由基机理，如CrO 催化下，BuOOH 氧化烷基苯为酮的反应过程。 3 很多强氧化剂可以氧化甲苯衍生物为苯甲酸衍生物。常用的氧化剂有KMnO 、Na Cr O 、 4 2 2 7 Cr O 和稀硝酸等，其中KMnO 一般在碱性或中性介质中使用，而Na Cr O 则是在酸性介 2 3 4 2 2 7 质中使用。 羰基 alpha 位活性烷基的氧化 氧化羰基a 位活性烷基可得alpha-羟基酮或alpha-二酮。 氧化为 alpha-羟基酮 2LTA 或 Hg(OAc) 可氧化羰基alpha 活性烷基，生成其乙酸酯，水解得到alpha-羟基酮。 2 3尽管甲基、亚甲基和次甲基都可被氧化，但 BF 3 的存在可以提高氧化甲基得选择性。可能也 与反应温度有关。 其反应机理为： 形成烯醇式的烷基被氧化。三氟化硼催化的时候，氢加在羰基碳上，再脱氢得烯醇式。是不是脱甲基上脱氢容易？为什么容易？是因为甲基上得氢多吗？ 氧化为 alpha-二酮 2 2 3羰基 alpha 位活性烷基可被SeO (或H SeO )氧化为alpha- 2 2 3 2反应可在二噁烷、乙腈和乙酐等溶剂中进行。但SeO 2 氧化选择性差，一般只在分子中只有 一个可氧化位点或多个相似位点同时氧化时才有意义，而且的毒性比 As2O3 还大，这限制了它的应用。 此外，小心控制反应条件，用KMnO4 可将羰基 a 位活性甲基氧化为 alpha-酮酸(剧烈的反应条件可脱羧并深度氧化)，如苯乙酮的氧化。 烯丙位烷基的氧化 选择合适的氧化剂，烯丙位烷基可被氧化为醇、酯、醛或酮，而双键则得以保留，但由于反应多以自由基或碳正离子机理进行，所以经常发生双键重排。 2 3氧化烯丙位烷基常用的氧化剂有 SeO 、CrO -Py 络合物(Collins 试剂) 2 3 SeO2 作氧化剂 SeO2 可将烯丙位烷基氧化为醇，反应机理与其氧化羰基alpha 位活性烷基的机理类似： SeO2 作氧化剂的选择性、深度控制以及改进方法等较复杂，可参阅参考书5, p297。 CrO3-Py 络合物(Collins 试剂)作氧化剂 过量的 Collins 试剂和 PCC(吡啶铬酰氯)可将烯丙位烷基氧化为酮。由于反应按自由基机理进行，有时伴有双键的重排。 醇的氧化 氧化醇可以得到醛(酮)和酸等产物。其氧化剂的范围也非常广。 氧化伯、仲醇为醛和酮 氧化伯、仲醇为醛和酮的氧化剂可以是六价铬化合物、二甲亚砜衍生物以及烷氧基铝催化的酮(质子受体)等。 铬化合物作氧化剂 主要为CrO3、重铬酸盐、Collins 试剂、PCC 和PDC(重铬酸吡啶盐)等。在酸性条件下，它们可将醇氧化为相应的羰基化合物。 其反应可分为铬酸酯的形成及分子内5 原子 6 电子环流消除(也可由外部亲核试剂