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原料药生产管理的GMP检查 翟铁伟 2 2 提纲 从风险原则出发，确定检查关键点：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤 工艺流程和生产操作特点 中间控制和取样 混合 不合格中间产品或原料药的处理 2022-7-28 3 3 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （一）检查关键区域的确定 必须考虑原料药所制最终制剂的用途 2022-7-28 4 属性 测试 关键或非关键 工艺控制或GMP控制 鉴别 所有鉴别 关键的 GMP控制 物理化学特性 PH，熔点、折射率 可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的 工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物 性状描述 物理状态（固体、液体等） 关键的 GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响） 含量 含量测试 关键的 工艺控制 纯度 有机杂质（HPLC杂质） 无机杂质（硫酸盐残渣灰分） 残留溶媒 重金属＊ 手性杂质（手性含量和对映体） 关键的 工艺控制 颗粒度 颗粒大小 堆密度 关键 非关键 工艺控制 微生物纯度 总量 内毒素 控制微生物 关键 非关键 工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控） 多晶性 晶形测试 关键 非关键 工艺控制 ＊如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。 原料药的关键质量属性与GMP的关联 2022-7-28 5 5 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （一）检查关键区域的确定 并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制的。 -鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。 需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围 关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质 2022-7-28 6 6 一、从风险原则出发，确定检查关键点 （二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键控制点 识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。 关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施； -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的 2022-7-28 7 7 二、原料药的工艺流程和生产特点 （一）原料药生产的特点 往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中 2022-7-28 8 图6-4 典型的合成工艺路线 化学原料药的典型工艺流程 2022-7-28 9 9 三、中间控制和取样 （一）必要的中间控制 中间控制数据有助于对工艺过程进行监控 pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。 2022-7-28 10 10 三、中间控制和取样 （一）必要的中间控制 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 2022-7-28 11 11 三、中间控制和取样 （二）取样 有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。 取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。 在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。 - 当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。 2022-7-28 12 12 三、中间控制和取样 （二）取样 取样应科学合理，考虑的风险因素如下： –物料的关键程度（与关键质量属性相关） –包装控制 –历史数据 –均匀性 不同性质物料的取样 -固体 -浆体 -均匀的液体