天然多糖作为蛋白质药物化学修饰剂的研究进展.docx

? ? ? ? ? 天然多糖作为蛋白质药物化学修饰剂的研究进展 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 大庆市卫生局职工中等专业学校，黑龙江 大庆市 163311 摘 要：随着科学技术水平的不断发展，基因工程技术和蛋白质工程都在迅猛发展，各类蛋白质药物迎来了一个全新时代。由于蛋白质药物具有体内半衰期短且稳定性较差的特性，所以在很大程度上限制了其临床应用效果。经过专家的深入研究，近些年发现了很多改造蛋白质分子的方法，其中最常见的一种就是通过聚合物进行化学修饰，有效推动了多种聚乙二醇修饰的蛋白质药物的发展。在生命体各种构成分子物质当中，天然多糖是最为基础的一种，和聚乙二醇物质非常相似，高相对分子质量多糖使得蛋白质药物的稳定性更高，并在一定程度上降低其免疫原性，严长了其半衰期。除此之外，多糖修饰还能够有效提高蛋白质的入胞能力和药物的靶向性，进一步将多糖自身的抗肿瘤、抗凝和抗氧化活性进行充分发挥。鉴于此，本文就天然多糖修饰剂的特点和天然多糖蛋白质药物修饰剂的具体应用进行了一定的分析。 Keys：天然多糖；蛋白质药物；化学；修饰剂；研究进展 1 天然多糖修饰剂的特点 我们经常所说的多糖是指由十个以上的单糖或者是糖苷键相互连接而组成的高分子聚合物，这些多糖在各类植物、动物和微生物当中都大量存在。和PEG具有一定的相似之处，各种高相对分子质量的多糖利用蛋白质和化学键之间的相互连接，有效延长了体内的半衰期，同时还增强了蛋白质药物的流体力学半径。除此之外，大多数多糖类物质当中还具有很多的亲水基团，像氨基、羟基和羧基等，这些物质可以在蛋白质的表面形成一个水化层，这层水化层对蛋白质的三维立体结构具有很好的稳定性作用，避免其受到酸碱、周围温度和蛋白酶外界环境的影响，大大提高了多糖修饰剂的稳定性。蛋白质表面的长链多糖覆盖物还对蛋白质的抗原决定簇具有一定的屏蔽作用，有效降低其免疫原性。 多糖修饰剂还包含了以下几个方面的有点：一，在糖链上有很多基团，这些基团具有很好的活性，对其化学和功能特性进行一定的改变之后，可以实现和蛋白质药物当中部分氨基酸残基的工价结合，具有较高的修饰效率；二，多糖大分子一般情况下免疫原性相对比较低，人体内很多种类的酶都可以对其进行降解，所以在人体内不会长期存储，同时还可以利用其开发一些具有缓释功能的药物载体；三，多糖、多糖特异性受体还有蛋白类药物的偶联还可以实现靶向给药；四，部分天然多糖还具有一定的增强免疫力和抗肿瘤作用，所以多糖作为蛋白质药物化学修饰剂还可以对这些药理活性进行充分整合和利用，不断提高药物疗效。 2 多糖修饰蛋白质类药物的应用 2.1 右旋糖酐 右旋糖酐的英文名字为dextran，其是由肠系膜明串珠菌所合成的一种分支葡聚糖，下图1为其结构示意图，在临床上经常被作为血浆替代品，具有毒性低、价格便宜且生物相容性好的特征，所以被广泛应用到酶分子修饰工作当中。 通过还原胺化反应可以实现α-淀粉酶和右旋糖酐的共价偶联，根据以往经验总结，修饰酶的活性保留率非常之高，几乎可以达到百分之九十五左右，如果PH值和外界环境温度稳定情况下会取得更好的效果。除此之外，利用右旋糖酐还可以对胰蛋白酶(trypsin)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)和酵母蔗糖酶进行修饰，通过修饰之后各类物质的稳定性都具有一定程度的提升。修饰反应需要具备一定的前提条件，例如酶和右旋糖酐的相对分子质量、反应时间、质量比、PH值以及温度等多个方面，修饰之后会对药物的活性和氨基修饰率产生较大的影响。 2.2 聚唾液酸 聚唾液酸是一种通过α-2，9糖苷键和N-乙酰神经氨酸通过α-2连接而组成的高分子线性多糖聚合物，其具体结构示意图如图2所示，一般情况下是通过细菌发酵而得到的，聚唾液酸酶可以对人体内的PSA进行降解，具有很好的可降解性和生物相容性。另外，在很多动物的糖脂末端和细胞膜表面都存在一定的N-乙酰神经氨酸，这些氨酸在跨膜运输、细胞信号传导和免疫应答等过程中都具有十分重要的作用。 2.3 壳聚糖 壳聚糖的英文名字为chitosan，其是自然界中唯一一种呈正电性的天然多糖，主要来自于甲壳素脱乙酰基当中。在壳聚糖环上，通常情况下含有氨基和羟基两种反应基团，通过羧基化、季铵化和酯化反应可以很好地改善其水溶性特性。溶菌酶和淀粉酶都可以降解壳聚糖，研究表明其具有较好的生物可降解性和生物相容性，并且还具有一定的消除自由基、抗炎和免疫调节作用。 2.4 肝素 肝素是一种临床上常见的抗凝药物，其就是一种聚阴离子高分子化合物，具体结构示意图如下图4所示，隶属于硫酸化糖胺聚糖类物质，一般都来自于猪小肠黏膜和牛肺当中。商品化肝素一般是指利用化学法或者酶法降解得到的低分子肝素还有普通的肝素。利用LMWH和肝素对蛋白质类药物进行修饰可以