遗传药理学与临床用药.pptVIP

* * * * * * * * * * 第三节 遗传因素对药效学的影响 第31页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 一、药物效应酶的基因多态性 第32页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （glucose-6-phosphate dehydrogenase, G-6-PD） 磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用 第33页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异； 对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。 第34页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 2. 维生素K环氧化物还原酶 ( vitamin K epoxide reductase, VKOR) 香豆素类药物的抗凝作用 第35页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 VKORC1基因（主要亚单位） 基因定位：16q11.2，全长约4 kb 。 基因多态性： 常见：C1173T 、G3730A 、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异 。 对药物作用的影响： 影响华法林的用药剂量； 可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。 第36页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 二、药物受体基因多态性 第37页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 1. ?1肾上腺素受体（?1 adrenergic receptor） 基因定位：10q24~26，全长2.4 kb 。 SNPs 位点：＞18个，11个置换，7个颠换 。 基因多态性：A145G、G1165C 。 对药物作用的影响： ?1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果； 与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关； ?1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标 。 第38页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 2. 血管紧张素Ⅱ1型受体 （angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor, AT1） 基因定位：3q21~25，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。 SNPs位点：5个 T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。 与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变—血管紧张素Ⅱ反应性； A1166C多态性 — 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成 。 第39页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 遗传药理学的应用之改进药物的研发过程 以整体人群为对象的新药开发 以特定基因型群体为对象的新药开发 第40页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 遗传药理学的应用之提高药物的安全性和有效性 指导I期临床试验设计 “拯救”具有严重不良反应的药物 开发针对特定人群的药物 第41页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 遗传药理学的应用之提高被批准药物的使用率 扩大被限制药物的使用 鉴别高风险人群 上市后再评价 筛选最适人群 市场推广 eg：约5%的人对艾滋病治疗药物阿巴卡韦高敏，临床试验可以确定高风险人群，鉴定出这些人后，更多的病人可以从这种药物治疗中受益。 第42页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 遗传药理学引发的潜在的社会、伦理和法律问题 原则主义——生命伦理学领域最有影响力的理论——Beauchamp and Childress 第43页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 有利原则——研究不仅仅是为了增加科学知识，还必须对患者有明确的潜在回报 自主原则——具有完全民事能力的人决定自己的命运，他人不能代替其做出决定或限制其决定权 第44页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 公正原则——在相关方面平等的人应该一视同仁 问题是：标准？ Eg：英国的心外科大夫不愿意为吸烟的患者进行搭桥手术 Eg：器官移植的时候是否应该考虑年龄因素 无害原则 第45页，共49页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 遗传药理学应用的社会、伦理和法律问题 临床试验的重新设计 Eg：根据基因型排除一些人群——试验人群的偏差及代表性，试验的公正性，稀有不良反应概率降低 第46页，共49页，2022年，5月20日，10点54