遗传药理学及临床合理用药.pptVIP

* 根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力学特征，ADH分为三类 Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHs Ⅰ类ADHs较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs对乙醇代谢有更大的作用 * 乙醇脱氢酶(ADH) 第54页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 * 乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH催化 ALDH为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽至少有7种不同基因编码ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被认为是“真”ALDHs，为人体肝脏内的两种主要同功酶 * 乙醛脱氢酶(ALDH) 第55页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 根据Nelson于1993年最新命名规则 凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2 氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2D 每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6 最新命名规则 第22页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 CYP 3A4 最新命名规则 Individual：1、2、3…（鉴定先后顺序） Family：1 14 Subfamily：A、B、C…（氨基酸序列相似性） 例: 第23页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 家族 亚族 分子种类 CYP1 1A 1A1 1A2 CYP2 2A 2A1 2B 2B1 2B6 2C 2C8 2C9 2C18 2C19 2D 2D6 2E 2E 1 CYP3 3A 3A4 3A5 3A7 CYP4 4B 4B1 人P450酶家族及其亚族 第24页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 人类细胞色素P450家族 目前已证实的人CYP家族 CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 功能 CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢 CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇激素的代谢 CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢 CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), ... 第25页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 参与药物代谢的主要酶类 人肝中 I 相和 II 相代谢酶 I 相酶 II 相酶 CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原酶(CPR) 谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移酶 CYPs参与了90%以上药物的代谢 第26页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 重要的药物代谢酶 绝大多数药物均通过其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代谢 CYP3A4含量最多、底物特异性最广泛 占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富 约50%的药物经其催化代谢 第27页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 人肝中各种CYP酶的含量及作用 第28页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 主要CYP的底物、诱导剂与抑制剂 CYP 底物 诱导剂 抑制剂 1A2 茶碱、丙咪嗪 奥美拉唑、吸烟 环丙沙星 2C9 S-华法林、二氯芬酸 巴比妥类、利福平 氯霉素 2C19 地西泮、奥美拉唑 利福平 甲苯磺丁脲 2D6 阿米替林、可待因 － 奎尼丁 2E1 对乙酰氨基酚 乙醇（长期）、异烟肼 戒酒硫 3A4 环孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮 卡马西平、苯妥英、利福平、糖皮质激素 西米替丁、红霉素、酮康唑、西柚汁 第29页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 * * CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢 此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。 1.细胞色素P4501A2 ( CYP1A2） 第30页，共78页，2022年，5月20日，10点54分，星期六 * 编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上 CYPlA2基因具有遗传多态性 现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义 CYPlA2*1F(C164A); CYPlA2*1C(C38