FLOT方案在胃癌新辅助治疗中的研究进展.docx

FLOT方案在胃癌新辅助治疗中的研究进展 摘要 随着对胃癌综合治疗研究的不断深入，FLOT方案开始用于胃癌患者的治疗。FLOT方案新辅助治疗可显著提高局部进展期胃癌患者R0切除率，延长总生存时间。FLOT方案联合免疫检查点抑制剂、靶向药物、腹腔热灌注化疗在胃癌新辅助治疗中具有较大潜力。笔者结合团队临床实践经验对胃癌FLOT方案新辅助治疗的发展历史及最新临床研究进展进行分析和探讨。 胃癌是全世界发病率排名第5、死亡率排名第4的恶性肿瘤，在亚洲的发病率最高，我国胃癌发病率和死亡率分别占全世界的42.6%和45.0%。我国大部分胃癌患者在确诊时已处于中晚期，仅依靠外科手术难以实现病理学根治性切除，且术后化疗获益有限。因此，新辅助治疗理念逐渐引起重视，有望进一步改善患者预后。1项针对欧洲人群的研究结果显示：由5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、亚叶酸钙、奥沙利铂及多西他赛组成的围手术期FLOT化疗方案可提高局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）患者的R0切除率至94%，五年生存率可达45%，其疗效引起全世界研究者广泛关注。笔者结合团队临床实践对胃癌FLOT方案新辅助治疗的发展历程及最新临床研究进展进行深入分析和探讨。 一、FLOT方案的演变 FLOT方案由CF方案（5-FU+顺铂）演变而来，其中5-FU为细胞周期特异性药物，主要作用于S期；顺铂属于细胞周期非特异性药物，主要通过与DNA 形成铂-DNA复合物实现抗肿瘤作用。在FLOT方案提出之前，晚期胃癌的化疗方案主要以5-FU和顺铂2种药物为基础，但采用CF方案治疗患者的总缓解率及总生存时间（overall survival，OS）均不理想（总缓解率为25%、中位OS为8.6个月、1年生存率为32%）。 已有的研究结果显示：5-FU大剂量静脉滴注是一种治疗晚期胃癌有效且可耐受的给药方式。Webb等将CF方案联合表柔比星（ECF方案）治疗晚期胃癌，研究结果显示：该方案可改善胃癌晚期化疗总缓解率（45%）及患者生存（中位OS为8.9个月、1年生存率为36%），其对应的WHO 3级和4级中性粒细胞及WBC 减少症的发生率分别为58%和39%。多西他赛属于第二代紫杉烷类药物，主要作用于M期，通过多级纺锤体的形成提高染色体不稳定性，干扰肿瘤细胞有丝分裂。V325研究联合CF方案与多西他赛（DCF方案），可改善晚期胃癌患者的总缓解率（37%）和预后（中位OS为9.6个月、1年生存率为40%），WHO 3级和4级血液学不良反应发生率较高（中性粒细胞和WBC减少症发生率分别为82%和65%）。 为提高化疗疗效，降低毒性，FLOT1试验将CF方案中顺铂替换为奥沙利铂，提出了FLO方案（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）。奥沙利铂为第三代铂类药物，疗效优于顺铂且毒性更低。FLO方案：奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙500 mg/m2静脉滴注2 h后，5-FU 2.6 g/m2持续静脉滴注24 h，与FOLFOX方案比较，FLO方案能够显著降低奥沙利铂（100 mg/m2）和5-FU（400 mg/m2静脉推注后再给予2.4~3.0 g/m2静脉滴注48 h）的剂量。FLOT1-Ⅱ期试验结果显示：FLO方案具有较高的安全性（未发生WHO 3级和4级中性粒细胞减少症、3级和4级WBC减少症发生率为4.9%），但该研究样本量较小（41例）。FLOT1-Ⅲ期试验进一步扩大样本量（112例），结果显示：FLO方案在改善缓解率及生存方面（总缓解率为34.8%、中位OS为10.7个月、1年生存率为45%）与ECF方案、DCF方案及FOLFOX方案（总缓解率为45%、中位OS为8.6个月、1年生存率为53%）相当，但WHO 3级和4级血液学不良反应事件发生率（中性粒细胞和WBC减少症发生率分别为11.6%、6.3%）远低于ECF方案、DCF方案及FOLFOX方案（中性粒细胞和WBC减少症发生率分别为38%和19%）。 为进一步提高化疗疗效，Al-Batran等开展了FLOT2试验，在DCF方案的基础上将多西他赛纳入FLO方案中，最终入组德国10家医学中心的54例患者，研究结果显示：FLOT方案可改善晚期胃癌患者的总缓解率（58%），延长生存时间（中位OS为11.1个月、1年生存率为42%），血液学不良事件为其主要不良反应（WHO 3级和4级中性粒细胞、WBC减少发生率分别为48.1%和27.8%），发生率远低于DCF方案。已有的研究结果证实：5-FU或其前体药物联合奥沙利铂的胃癌术后辅助化疗方案疗效确切，ACTS-GC试验中S-1单药辅助化疗的五年生存率较单纯手术提高11%（72%比61%），CLASSIC试验报道XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）