医学免疫学课件：HLA和类风湿性关节炎.pptxVIP

HLA和类风湿性关节炎 HLA 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）即人的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） HLA I类：HLA-A、B、C HLA II类：HLA-DR、DQ、DP 特点：多态性、单倍型遗传、 连锁不平衡。 HLA II类分子（结构） HLA-DR分子： α链：DRA β链：DRB1/DRB3/DRB4/DRB5 HLA II类分子（功能） CD4 向CD4+T细胞提呈外源性抗原，从而激活T细胞，启动适应性免疫应答。 介导T细胞发育过程中的阳性选择和阴性选择。 HLA与自身免疫病 相对危险比（relative risk，RR）= (a*d)/(b*c) 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫疾病。也伴有关节外表现，如发热、类风湿结节、间质性肺病等。 HLA的命名 血清学特异性：DR4 HLA与RA DRB1*0401 DRB1*0404 DRB1*0405 DRB1*0101 DRB1*1001同RA关联性最强。 欧洲人群：DRB1*0401 东亚人群：DRB1*0405 DRB1*1402 DRB1*0901（东亚人群） 共同表位 DRB1等位基因 70 71 72 73 74 0101 Q R R A A 0401 - K - - - 0404 - - - - - 0405 - - - - - 1402 - - - - - 1001 R - - - - 共同表位（shared epitope，SE）是指一些与RA有关联性的DRB1基因编码的β链上70-74位氨基酸残基的共同序列。 共同表位 β链 α链 70-74 11 13 抗原肽 ④ ⑥ RA发病的可能机制 T细胞库选择假说：含有共同表位的HLA分子可以影响T细胞的选择，从而改变外周T细胞库。 抗原呈递假说：含有共同表位的HLA分子将某种和共同表位亲和力很强的肽呈递给了T细胞。 抗瓜氨酸化蛋白抗体 抗瓜氨酸化蛋白抗体（anticitrullinated peptide antibodies，ACPA）存在于70%-80%的RA病人中。RA发病前最多10年就可以被检测到。 ACPA+RA比ACPA-RA临床症状更严重，比如关节损伤的速度更快。 SE等位基因只跟ACPA+RA有关联性，与ACPA-RA关联性很小。 SE和瓜氨酸化蛋白结合 Stephen W. Scally et al. J Exp Med 2013(210):2569-2582 肽酰精氨酸脱亚胺酶 肽酰精氨酸脱亚胺酶（peptidylarginine deiminase，PAD）可以将精氨酸催化为瓜氨酸。 PAD活性增强→RA风险增大 PAD 精氨酸 瓜氨酸 RA发病过程 吸烟、PAD基因突变或病原体入侵导致体内瓜氨酸化蛋白水平上升。 瓜氨酸化蛋白可以被识别、提呈，促使ACPA的产生。 含SE的HLA促使ACPA的量、种类以及交叉反应性获得提升。 RA发病过程 ACPA-健康人 外界病原入侵 ACPA+“健康”人 ACPA+RA患者 含共同表位的HLA 分子模拟 Acharya S, Shuklaet S et al. JAPI 2009(58) 尚待解决的问题 胸腺中真的没有瓜氨酸化蛋白吗？ 胸腺中发生的大量细胞凋亡有利于PAD的释放并且发挥作用。 究竟哪种瓜氨酸化蛋白在RA发病中起主要作用？ 胶原蛋白、波形蛋白、纤维蛋白、烯醇酶、纤连蛋白、黏着斑蛋白以及组蛋白。 HLA和RA并发症的关系 干燥综合征 关节外表现 淋巴组织增殖性病变 药物引起的超敏反应 谢谢