第二章 新药开发的.pptVIP

高通量筛选 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定 做药物作用的靶标 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型 – 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选 自动化操作系统 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选 组合化学能否实施的一个关键 * * 组合化学 + 高通量筛选 构建大量不同结构的化合物库 – 不进行混合物的分离 通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物 – 再确定活性化合物的结构 对无活性的化合物不做分离、结构确证 节约大量的人力物力 * * 二、先导化合物的优化方法 采用生物电子等排体进行替换 前药设计 软药设计 定量构效关系研究 * * 1、采用生物电子等排体进行替换 电子等排体 – 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 – 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 “生物电子等排体” – 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 – 有时这也被称作非经典的电子等排体 * * 经典的电子等排体 （1）、一价电子等排体 – 卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）、二价电子等排体 – R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’ （3）、三价电子等排体 – -N=、-CH= （4）、四价电子等排体 – =C=、=N=、=P= * * 非经典的电子等排体 （1）、可替代性基团 – -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2- （2）、环与非环结构的替代 – 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代 – 保留了多巴胺激动活性 * * 雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替 丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 * * 一般方法 利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物 * * 2 、前药设计 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时 称原来的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug） * * 前药研究的目的 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。 增加药物的代谢稳定性 提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 适应剂型的需要 * * 增加药物的体内代谢稳定性 羧苄青霉素 – 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯 – 对酸稳定，可供口服，改善吸收 * * * * 第二章 新药开发的前期工作 * * 主要内容 新药开发选题 新药开发信息及其应用 研究方案与编制 新药开发论证 新药开发立项 * * 新药开发选题 爱因斯坦 “提出一个问题往往比解决一个问题更重要，因为解决一个问题，也许仅仅是一个数学上的或实验上的技能而已。” 大方向正确 途径（方法）正确 灵感 * * 化学药品新药选题 1.化学药品新药选题方向 2.化学药品新药选题途径 * * 1.化学药品选题方向 计划生育与妇幼保健药物 抗衰健身、防治老年病药物 开发常见病、多发病防治药物新品种 研制主要适应症药物 * * 2.化学药品新药选题途径 新药设计的研究方法 先导化合物的发现（Lead Generation） – 为寻求新的先导化合物（Lead Compound） – 类型衍化 先导化合物优化（Lead Optimization） – 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 – 系列设计 * * 相互关系 先导化合物的发现 – 为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型 先导化合物优化 – 先导化合物的深入和发展 两者相辅相成 * * 一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 * * 1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 * * 植物成份作先导 从中药青蒿中分离抗疟疾有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 – 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 * * 结构优化 蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） – 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 * * 微生物资源 可得新药和供研究用的先导化合物 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素 得到抗感染药物以外的新药 * * 2、以现有的药物作为先导物 （1）用药物的副作用开发新药 （2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导 * * （1）用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 – 用于治疗的称治疗作用 – 其他的作用通常称