第三十三章抗肿瘤药.pptVIP

药理作用 与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂， 使之停止于G2晚期和 M期，与长春碱作用不同，并不导致微管解聚。 激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用 当其与γ-干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。 临床应用 治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对铂类等已有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效。 对黑色素瘤、结肠癌和 HIV引起的卡波济肉瘤亦有效。 * 第三十三章 抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤的治疗： 恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见病、多发病。 治疗恶性肿瘤的方法： 手术切除 放射治疗 化学治疗 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性等缺点。 细胞增殖周期 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，称为细胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期 增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。 非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞 药物对细胞增殖周期的影响 周期特异性药物： （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）。 抗肿瘤作用的生化机制 1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成， 抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。 2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能。 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成。 4.干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。 药物可通过补充或拮抗?调节体内激素平 衡 ，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。 5.调节体内激素平衡： 分类：按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物：如抗代谢药。 破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉素、博来霉素。 嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类等。 影响体内激素平衡的药物：如雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。 按化学结构及来源分类 ① 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。 ②抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。 ③抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素、博来霉素、放线菌素等。 ④抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等 ⑤激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。 ? 抗肿瘤药物的不良反应 共同毒性 骨髓抑制：白细胞减少，用药期间应定期检查血象 胃肠道反应：严重者出现胃肠出血 免疫抑抑制：机体抵抗力降低，诱发感染 其它：脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、致癌、致畸胎、局部剌激等。 特异毒性：心肌损害、肺损害、神经毒性、出血性膀胱炎 烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA发生链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 烷化剂 氮芥 chlormethine 最早用于临床的氮芥类药物，化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程。 特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。 用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。 环磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，环磷氮芥，癌得星） 吸收 口服吸收良好 分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。 代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P- 450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但肝药酶诱导剂对此无影响。 排泄 原形及其代谢物由尿排出 药动学