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研究示意图 单纯病例研究 环境暴露 基因型 病人 + - + - + - 第30页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 解决问题 1991年美国Maclure提出病例交叉设计 日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致? 病例交叉研究(case-crossover design) 第31页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 暴露与某急性事件有关 比较相同研究对象暴露情况 在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间 基本原理 如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。 第32页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 研究对象 病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体， “病例部分“ 危险期,疾病或事件发生前的一段时间。 “对照部分” 对照期,危险期外特定的一段时间。 研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较 第33页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 例如 据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。 第34页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 统计分析方法 第35页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 家族聚集性分析 比较患病率或发病率 患者亲属一般人群 患者亲属对照亲属 随亲缘系数的降低而降低 比较某些数量性状（血压水平等） 亲属对之间的相关非亲属对 第36页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 同病率 双生子中某疾病（或性状）的一致性称为同病率。 C－共同罹患所研究疾病或表现所研究性状的双生子对子数 D－双方表现不一致的双生子对子数 第37页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 同卵双生子 异卵双生子 腭裂 33.3% 4.5% 先心病 7.2% 3.3% 多指（趾） 48.2% 5.3% 表1 几种疾病双生子的同病率 第38页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 系谱分析 目的 通过系谱分析初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病。 分析方法 将家系调查所获得的资料按一定方式绘成系谱图（pedigree chart），根据发病情况，按遗传规律分析其表型及基因型。 结果 符合孟德尔遗传方式，提示属单基因遗传病；不符合孟德尔遗传方式，但与遗传因素密切相关，可能为多基因遗传病。 第39页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系，称为核心家系。 所谓指示者，是指在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者。 一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位。 附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位。 第40页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 易患性与发病阈值 在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性（liability）。 患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值。此即所谓的阈值模型（threshold model）。 第41页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 图1 一般人群和患者亲属易患性分布图 G：一般人群；R：患者亲属；T：阈值；Xg：一般人群易患性均值至阈值的正态离差；Xra：患者亲属易患性均值至阈值的正态离差；A：患者易患性平均值；ag：一般人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差；qg：一般人群患病率；qra：患者亲属患病率。 第42页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 遗传度及其估计 在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度称为遗传度（heritability，h2）。 第43页，共68页，2022年，5月20日，21点46分，星期四 表3 一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度 疾病或畸形 群体发病率(%) 患者一级亲属发病率(%) 遗传度(%) 哮喘 4.0 20 80 精神分裂症 1.0