发育中的信号转导与网络调控新.pptVIP

Notch信号途径 从Notch受体的合成、加工到最后的信号传递先后经历了3次蛋白水解。 ①第一次发生在Notch的成熟过程中：在高尔基体中， Notch被Furin类转化酶水解为两个部分，二者之间通过非共价键形成异源二聚体并被转运到细胞膜表面。 ②当DSL配体与Notch结合时会诱发Notch发生两次断裂，第一次发生在膜外靠近细胞膜的地方，是由TACE类跨膜金属蛋白酶催化。 第三十页，共五十七页，2022年，8月28日 Notch信号途径 ③紧接着，在Notch跨膜区中间发生断裂，这一过程是由跨膜的Presenilin类γ-分泌酶介导的。断裂后产生的游离的Notch胞内部分称为Notch细胞内区域（NICD）。 ④NICD进而被转运至细胞核内，并与CSL[CBF/Su（H）/Lag-1的第一个字母缩写]家族转录因子结合，激活Notch靶基因的表达。 第三十一页，共五十七页，2022年，8月28日 Notch信号途径 ① ② ③ 第三十二页，共五十七页，2022年，8月28日 五、酪氨酸激酶受体途径 大多数生长因子的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体（RTK）家族。 生长因子：包括表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经细胞生长因子（NGF）、血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子、胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）、Ephrin等。 这些生长因子在早期发育中具有重要作用： EGF在果蝇卵子轴性的决定及成虫盘的发育中； FGF在脊椎动物神经系统图式形成和肢的发育中； Ephrin在脊椎动物体节形成、后脑分节及神经轴突的导向过程中都起着关键作用。 第三十三页，共五十七页，2022年，8月28日 酪氨酸激酶受体（RTK）家族 RTK属于单跨膜蛋白，其共同特征是细胞内部分带有酪氨酸激酶结构域，具有酪氨酸激酶活性。 不同生长因子受体在结构上也有所差异。 RTK与相应配体结合后，会发生二聚体化或多聚体化，分子间相互催化在多个位点发生磷酸化。 磷酸化的RTK胞内部分为多种信号传导蛋白提供了结合部位。 第三十四页，共五十七页，2022年，8月28日 膜外 膜内 细胞膜 第三十五页，共五十七页，2022年，8月28日 MAPK信号传递途径 RTK主要激活MAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）信号传递途径。 MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当信号转导因子。 MAPK传导途径包括一系列激酶介导的级联磷酸化反应。 MAPK本身需要被磷酸化才能被活化，催化这一过程的激酶称为MAPK激酶（ MAPK K）；而MAPKK又需要被MAPKK激酶（ MAPK KK）所激活。 MAPK分为3类：ERK、JRK和p38。 RTK主要激活ERK。 第三十六页，共五十七页，2022年，8月28日 MAPK信号传递途径 ①RTK与相应配体结合后，会发生二聚体化或多聚体化，分子间相互催化在多个位点发生磷酸化。 ②RTK被磷酸化后，会结合一种含有SH2结构域的接头蛋白Grb2。SH2结构域可以识别并结合磷酸化的酪氨酸残基。 ③Grb2可结合一种鸟苷酸置换因子（GEF）Sos； ④Sos可以活化G蛋白Ras。 Ras是一种重要的分子开关，具有GTP酶活性，当它结合GTP时是活化的，而当GTP被水解为GDP时则没有活性。 Ras的活性/失活的调控是这一信号途径的关键调节点，因此这一途径又被称为Ras信号途径。 第三十七页，共五十七页，2022年，8月28日 MAPK信号传递途径 ⑤Ras被活化后会激活一种MAPKKK——Raf； ⑥Raf进而激活一种MAPK激酶——MEK； ⑦MEK进一步激活ERK； ⑧活化的ERK可以进入细胞核并磷酸化多种转录因子，从而调节其转录活性。 ERK也可磷酸化细胞质中的靶蛋白，如Ser/Thr蛋白激酶Rsk，活化的Rsk进入细胞核可调节部分转录因子的活性。 第三十八页，共五十七页，2022年，8月28日 MAPK信号传递途径 第三十九页，共五十七页，2022年，8月28日 肌醇磷脂信号途径 有些RTK（如FGF受体）也可激活肌醇磷脂信号途径。 这是由磷脂酶C（PLC）和/或磷脂酰肌醇3’-激酶（PI3K）介导的。 ①活化的RTK可结合并激活PLCγ和PI3K。 ②PLC可水解细胞膜中的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2），产生可溶性的肌醇三磷酸（IP3）和脂酰甘油（DAG） 。 ③IP3可促进胞内Ca2+的释放。胞内Ca2+的的增高会引起多种反应。 ④Ca2+还与DAG协同激活蛋白激酶C（PKC）。 ⑤PI3K可催化形成磷酸化磷脂酰肌醇，包括PI（3）P、 PI（3，4）P2和PI（3，4，5）P3，这些产物可激活多种效应因子（如SARA、PKB、Ras等）。 第四十页，共五十七页，2022年，